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Genetische und Biologische Faktoren

Drach Johannes Univ. Prof. Dr. Johannes Drach

Medizinische Universität Wien
Univ. Klinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie
Programmdirektor für Multiples Myelom und maligne Lymphome

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Biologische und Genetische Faktoren beim Multiplen Myelom

Untersuchungen über die Biologie und Genetik des Multiplen Myeloms (MM) verfolgen mehrere Ziele.

  • ein besseres Verständnis über die Ursache und den Verlauf der Erkrankung
  • eine genauere Erfassung des Stadiums der Erkrankung
  • Erfassung von Faktoren, die das Ansprechen eines individuellen Patienten auf eine bestimmte Therapie anzeigen können
  • die Identifizierung von neuen Zielstrukturen für therapeutische Ansätze

Was sind genetische Veränderungen?

Die genetische Information jeder Zelle des menschlichen Körpers ist in den Chromosomen gespeichert. Dadurch ist der Bauplan und die Funktion der Zelle, in der Gesamtheit eines jeden Organs und schließlich des gesamten Körpers, festgelegt. Veränderungen an Chromosomen können zum Teil schwerwiegende Veränderungen der Zellfunktion zur Folge haben und zu gesteigertem, unkontrolliertem Zellwachstum führen – eben zu den typischen Merkmalen von Krebszellen.

Gibt es beim MM typische genetische Veränderungen?

Die Myelomzellen weisen meist eine Vielzahl von veränderten Chromosomen auf. Auf Basis dieser Veränderungen unterscheidet man heute 2 große Gruppen:

  1. das sog. hyperploide Myelom, das durch eine Vermehrung mehrerer Chromosomen gekennzeichnet ist
  2. das nicht-hyperploide Myelom, bei dem Verluste von Chromosomen (sog. Deletionen) und Verschiebungen von Chromosomenteilen untereinander (sog. Translokationen) im Vordergrund stehen.

Deletionen führen zu einem Verlust von genetischer Information, wodurch beispielsweise wichtige Kontrollfunktionen ausgeschaltet werden können. Beim Myelom hat vor allem die Deletion von Chromosom 13 große Bedeutung erlangt.

Translokationen haben zur Folge, dass eine bestimmte genetische Information an eine ganz andere Stelle verlagert wird. Dadurch können Signale wesentlich verstärkt werden und z. B. das Zellwachstum beschleunigt werden. Für das Myelom typische Translokationen betreffen eine Region am Chromosom 14, wobei verschiedene andere Chromosomen als Translokationspartner in Frage kommen.

Hat die Kenntnis über genetische Veränderungen praktische Bedeutung?

Untersuchungen der vergangenen Jahre haben gezeigt, dass bestimmte Chromosomenveränderungen einen sehr unterschiedlichen Krankheitsverlauf des MM anzeigen können (auch als Prognose der Erkrankung bezeichnet). Das hyperploide MM weist im allgemeinen einen günstigeren Verlauf als das nicht-hyperploide MM auf. Verlust von mehreren Chromosomen, im speziellen aber die Deletion von Chromosom 13, gilt als ein ungünstiges Merkmal. Auch verschiedene Chromosom 14-Translokationen können völlig unterschiedlich verlaufen: So gilt eine Translokation zwischen den Chromosmen 11 und 14 als günstig, eine Translokation zwischen den Chromosomen 4 und 14 hingegen als ungünstig. Vor allem in klinischen Studien ist die Bestimmung dieser Veränderungen von besonderer Bedeutung: Man will dabei herausfinden, welche Patientengruppen von einem Medikament bzw. einer Therapieform besonders profitieren; und weiters, ob es durch ein neues Medikament gelingt, den ungünstigen Verlauf einer Patientengruppe unter der bisherigen Therapie zu verbessern.

Welche weiteren Faktoren beeinflussen das Wachstum der Myelomzellen?

Nicht nur die Veränderungen der Myelomzellen selbst, sondern auch die Einflüsse aus der „Umgebung” der Myelomzellen sind für deren Wachstum entscheidend. Diese „Umgebung” bilden normale Elemente des Knochenmarks (das sog. Knochenmarks-Stroma), die das auch für die normale Blutbildung erforderliche „Milieu” bereitstellen (vor allem Wachstumsfaktoren für die Blutbildung). Myelomzellen sind jedoch in der Lage, dieses Milieu so zu verändern, dass besonders günstige Bedingungen für Wachstum und Überleben der Myelomzellen geschaffen werden. Das bedeutet, dass durch die Produkte der Myelomzellen die Knochenmarks-Stromazellen angeregt werden, Wachstumsfaktoren für die Myelomzellen vermehrt zu bilden (z. B. Interleukin-6). Wie bei anderen Tumoren auch, findet man in der Umgebung der Myelomzellen auch eine besonders hohe Dichte von kleinen Blutgefässen, was als Angioneogenese (Neubildung von Blutgefässen) bezeichnet wird. Neue Substanzen in der Behandlung des Myeloms (Thalidomid und seine Analoga, Bortezomib) wirken vor allem dadurch, dass diese Wechselwirkungen zwischen Myelomzellen und Knochenmarks-Umgebung unterbrochen werden. Dies stellt einen gänzlich anderen Wirkungsmechanismus als die Chemotherapie (nur auf die Tumorzellen gerichtet) dar.

Warum findet man beim Myelom so häufig Knochenveränderungen?

Die Knochenveränderungen, sog. Osteolysen, sind ein typisches Merkmal des Multiplen Myeloms. Für diese Knochenveränderungen sind wiederum die Wechselwirkungen zwischen Myelomzellen und der Knochenmarks-Umgebung verantwortlich, teilweise auch durch eine direkte Beeinflussung der Knochenzellen durch Produkte der Myelomzellen. Man hat in den letzten Jahren erkannt, dass das normale Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und –abbau beim Myelom völlig gestört ist, sodass der Knochenabbau massiv überwiegt. Verschiedene Mechanismen, welche durch die Myelomzellen gesteuert werden, führen letztlich dazu, dass der Knochenabbau durch Osteoklasten stark gesteigert wird.

In einem Teil der Fälle kommt es zusätzlich noch zu einer Hemmung der Osteoblasten, d. h. eine Hemmung der Zellen, welche für den Knochenaufbau verantwortlich sind.

Diese Erkenntnisse über den veränderten Knochenstoffwechsel beim Myelom haben bereits zu verbesserten Behandlungsmöglichkeiten geführt, und es wird mit neuen Medikamenten versucht, hier noch gezielter eingreifen zu können.


Univ. Prof. Dr. Johannes Drach, Wien, 2004