Phase II Studie zur Behandlung mit AMD 3100 bei Patienten mit Non-Hodgkin Lymphom und Multiplem Myelom zur Vermehrung der peripheren Blutstammzellen

Einsatz der Kombination von AMD 3100 und G-CSF zur Mobilisierung autologer peripherer Stammzellen

Ein Beitrag von Monika Dold, Angehörige


Die Überschrift hört sich sehr technisch und wenig spektakulär an. Doch wie wichtig diese kleine aber feine Studie ist, soll das Folgende zeigen.

Wenn bei einer Erkrankung wie dem Multiplen Myelom erst einmal als Behandlungsstrategie eine doppelte Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplan­tation angestrebt wird, wissen Ärzte und Patienten, wie wichtig es ist, eine ausreichende Zahl dieser Stammzellen zu gewinnen. Nicht bei allen Patienten klappt dies nach Plan. So musste meine Mutter erfahren, dass eine kleine Zwischenstation zu einer Hürde werden kann, welche die Gesamtbehandlung in Frage stellt. Ohne das neue Medikament AMD 3100 hätte meine Mutter keine Stammzellen für die Hochdosistherapie sammeln können. Daher kommt für sie der Einsatz von AMD 3100 einem kleinen Wunder gleich.

Bei meiner Mutter, 61 Jahre, wurde im Mai 2004, obwohl MGUS vordiagnostiziert war erst nach wochenlangen unspezifischen Beschwerden wie schlafraubendem Husten und hierdurch bedingten Rippenbrüchen – man möchte sagen endlich – die Diagnose Multiples Myelom Typ IgA Kappa Stadium 3 A gestellt. In wirklich vorbildlicher Zusammenarbeit mit den Ärzten im St. Johannis-Hospital in Duisburg-Hamborn – vielen Dank an Herrn Prof. Dr. Aul und sein Ärzte- und Schwesternteam – war schnell eine Behandlungsstrategie gefunden: angestrebt war eine doppelte Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation nach der Heidelberger Studie nach dem TAD-Protokoll (Studienleiter Prof. Dr. Goldschmidt). Kern dieser Studie ist, dass bereits von Anfang an, also auch zwischen und während der drei initialen Chemotherapiezyklen, Thalidomid in hohen Dosen gegeben wird und Thalidomid als Erhaltungsdosis nach der zweiten Hochdosischemotherapie eingesetzt wird. Schwierigkeiten wurden bei meiner Mutter, die abgesehen von dem Multiplen Myelom in sehr guter körperlicher Verfassung war, nicht er­wartet.

Die Therapie ließ sich dann auch sehr gut an. Der Progress des Multiplen Myeloms wurde durch die drei initialen Chemotherapiezyklen gestoppt und die Tumorlast konnte mehr und mehr zurück­gedrängt werden. Dabei traten bei meiner Mutter kaum Nebenwirkungen auf und auch das Thalidomid vertrug sie gut. Die Behandlung verlief nach Plan. Ende August 2004 sollten bei meiner Mutter dann mal eben – so dachten wir jedenfalls – die Stammzellen mobilisiert und gesammelt werden. Nur ein kleiner unbedeutender Zwischenschritt für die geplante Hochdosischemotherapie. Doch die Dinge entwickelten sich anders.

Standardmäßig lassen sich die Stammzellen sehr gut durch eine Chemotherapie mit an­schließender Gabe von G-CSF Wachstumsfaktoren (z.B. Neupogen) über mehrere Tage hinweg mobilisieren. 8 bis 10 Tage nach der Chemotherapie und ca. 5 Tage nachdem mit dem Spritzen der Wachstumsfaktoren begonnen wurde, schwemmen die Stammzellen aus dem Knochenmark ins periphere Blut. Regelmäßig können durch ein bis zwei Leuka­pheresen genügend Stammzellen für mindestens zwei Stammzelltransplantationen gesam­melt werden. Meine Mutter wusste, sie würde mind. 2,5 x 106 CD34+ Zellen/kg Körpergewicht pro Transplantat benötigen. Schwierigkeiten wurden nicht erwartet. Als „schwer mobilisier­bar“ gelten schließlich in der Regel nur Patienten, die bereits umfangreich vorbehandelt wur­den, z.B. mit Melphalan oder Strahlentherapien. Doch es kann auch bei Patienten ohne um­fangreiche Vorbehandlungen schwer werden. Zwischenzeitlich wissen wir, dass dies bis zu 10 % der Patienten betrifft.

Ablauf der Therapie

Der erste Versuch einer Stammzellmobilisierung wurde nach dem TAD-Studienprotokoll planmäßig mit einer Chemotherapie eingeleitet. Nach einigen Tagen wurde mit den Neupogenspritzen begonnen, doch auch nach mehreren Tagen der Gabe der Wachstumsfaktoren waren keine oder kaum Stammzellen im Blut feststellbar. Stattdessen wurde bei meiner Mutter wurde eine Lungenentzündung festgestellt, was eine 10tägige Antibiotikatherapie nach sich zog. Dieser Versuch war also nach insgesamt 4-wöchigem Krankenhausaufenthalt ge­scheitert.

Der zweite Versuch fand im Oktober 2004 statt. Die initiale Chemotherapie wurde ein wenig verän­dert und diesmal waren nach 14 Tagen Stammzellen im Blut nachweisbar. Der Wert lag knapp über dem Bereich, der das Sammeln, also eine Leukapherese, gerade noch sinnvoll macht. Und so gestalteten sich die Leukapheresen sehr mühsam. An 5 Tagen wurden wäh­rend jeweils 5 Stunden die nötige Menge CD34+ Zellen für zwei großzügige Stamm­zelltranplantate gesammelt.

Ende November 2004 sollte dann die erste Hochdosischemotherapie stattfinden. Jeder Patient stellt sich hierauf wohl ein und ist mehr oder minder aufgeregt. Entsprechend frustrierend war nach der stationären Aufnahme meiner Mutter die Nachricht, dass die Hoch­dosischemotherapie abgesagt werden musste, weil die gesammelten Stammzellen nicht zur Transplantation freigegeben werden konnten. Zu jedem Transplantationsbeutel mit Stamm­zellen wird auch ein Proberöhrchen in Stickstoff eingefroren. Dieses wird ca. 1 Woche vor der angesetzten Hochdosischemotherapie aufgetaut und auf Vitalität und Transplantationseignung überprüft. Die Stammzellen meiner Mutter waren zu einem hohen Prozentsatz nicht vital und für eine Transplantation ungeeignet. Das war ein Schock.

Die Ärzte wollten einen dritten Mobilisierungsversuch unternehmen. Meine Mutter, die ver­ständlicher Weise wenig Hoffnung in einen weiteren Versuch setzte, stellte die Frage, warum ein weiterer Versuch jetzt mit besserem Ergebnis gelingen sollte. Die Ärzte hofften weiter: „Wir wissen nicht, warum er nicht gelingen sollte, denn eigentlich liegen keine Faktoren vor, die dagegen sprechen. Wir verstehen nur nicht, warum es bislang nicht klappen wollte.“ Dennoch der psychische Druck für meine Mutter war sehr hoch. Sie wusste, dass ohne die Stammzellen keine Hochdosistherapie möglich war und eine rein konservative Behandlung war keine rechte Option, an die sie denken wollte. Doch auch dieser 3. Versuch einer Stammzellmobilisierung musste nach 3 Wochen abgebrochen werden, weil sich erneut keine Stammzellen im Blut zeigten. Zur Ergänzung: aus der ursprünglichen Behandlungsstudie nach dem TAD-Protokoll wurde meine Mutter zwischenzeitlich ausgeschlossen.

In dieser Situation hatte ich kurz zuvor im Forum auf der APMM-Homepage gestöbert. Jörg Brosig, hatte im Forum gerade ausführlich einer betroffenen Angehörigen den technischen Vorgang der Stammzellmoblilisierung und -Sammlung erläutert und erwähnte in einem Nebensatz: „…, ich habe gerade vor einer Woche noch Stammzellen gesammelt.“ Meine Frage, „Wie geht das?“, lag nahe, da ich wusste, dass Jörg Brosig seit 1991 am MM erkrankt ist und seit­her bereits drei Mal eine Hochdosistherapie mit Melphalan erhalten hat und folglich eine normale Mobilisierung kaum noch möglich war. Jörg Brosig informierte mich sofort über die AMD 3100 – Studie, die in Heidelberg unter der Leitung von Herrn PD Dr. med. Frühauf in Heidelberg läuft. Hier zeigt sich, wie wichtig und fruchtbar der Austausch Betroffener ist.

Ich hatte mich daraufhin in Heidelberg telefonisch erkundigt, ob im Rahmen dieser Studie für meine Mutter tatsächlich noch eine Chance auf eine erfolgreiche Stammzellmobilisierung bestehen sollte. Irgendwie hörte sich das alles zu gut an. Die Antwort war fast euphorisch, man habe mit dem Einsatz von AMD 3100 noch bei jedem Patienten sammeln können. Die Ärzte in Duisburg haben dann einen Arztbericht nach Heidelberg geschickt und auch direkt einen Termin in der Medizinischen Klinik vereinbart. Dann ging es schnell. Am 30.12.2004 fand eine ambulante Untersuchung statt. Die Stamm­zellmobilisierung mit AMD 3100 sollte diesmal nicht durch eine Chemo eingeleitet werden, vielmehr werden aus der Ruhe heraus an 3 bis 4 Tagen G-CSF Wachstumsfaktoren, also Neupogen, vom Patienten selbst ambulant gespritzt und am Abend vor der Chemotherapie erfolgt nach stationärer Aufnahme die Gabe von AMD 3100.

Wirkung von AMD 3100

Wir waren neugierig, was bewirkt AMD 3100 für die Stammzellmobilisierung? Durch das Molekül AMD 3100 wird eine selektive Blockade der Bindungsstelle eines Chemokin­rezeptors im Rückenmark (CXCR4 Chemokinrezeptor für Stroma-Derived-Faktor-1) erreicht, wodurch eine Mobilisierung der CD34+ Zellen in das periphere Blut erfolgt. Oder laienhaft aufgedrückt: Auch bei schwer zu mobilisierenden Patienten werden durch die Gabe von Neupogen Stammzellen gebildet, diese verbleiben jedoch im Knochenmark und schwemmen nicht ins periphere Blut. Dabei spielt der oben genannte Rezeptor eine wichtige Rolle. Wird dieser durch AMD 3100 blockiert, können die Stammzellen nicht anders, als endlich auszu­schwemmen.

Nach der ambulanten Untersuchung am 30.12.2004 erhielt meine Mutter die Neupogen­spritzen mit nach Hause, aber erst, nachdem sie versprochen hat in jedem Falle an Sylvester mit einem Glas Sekt das neue Jahr zu begrüßen. Die nächsten Tage hat sie sich jeden Mor­gen zwei Neupogenspritzen gespritzt. Als Nebenwirkung stellte sich nur das meiner Mutter bereits gekannte Ziehen im Rücken ein; für meine Mutter ein freudiges Zeichen, dass das Knochenmark fleißig ist. Am 03.01.2005 wurde sie dann stationär in der Medizinischen Klinik in Heidelberg aufgenommen und sie erhielt das AMD 3100. AMD 3100 ist gut verträg­lich und so bemerkte meine Mutter auch keine Nebenwirkungen. Am nächsten Morgen ging es dann endlich zur Leukapherese. Nach 4 Stunden war die erste Sitzung beendet. Nach 2 Stunden sollte das Ergebnis vorliegen. Meine Mutter war sehr gespannt, wieviele Stamm­zellen wel­cher Qualität gesammelt wurden. Da wir nicht warten wollten, bis die Ärzte das Ergebnis hatten, holten wir uns die Zahlen direkt in der Haemaphereseabteilung ab: 2,7 Mio. auf erste Sicht sehr vitale Stammzellen. Das erste Transplantat war also gesammelt. Abends wurde erneut AMD 3100 gegeben und am nächsten Tag sammelte meine Mutter sogar 3 x 106 CD34+ Zellen/kg. Es war geschafft. Endlich war die ausreichende Menge für 2 Transplantate für 2 Hochdosis­chemotherapien zusammen. Leider ist die AMD 3100-Studie nur auf eine Sammelmenge von mehr als 5 x 106 CD34+ Zellen/kg Körpergewicht ausgelegt, weshalb nicht mehr für ein drit­tes Transplantat gesammelt werden konnte.

Zwischenzeitlich hat meine Mutter die erste Hochdosischemo mit Melphalan erhalten. Vorher gab es die frohe Kunde, dass die Transplantatfreigabe diesmal erfolgen konnte, da über 80 % der gesammelten Zellen putzmunter waren. Am 4. Tag nach Beginn der Chemo wurden die Stammzellen zurückgegeben. Bis auf ein kühles Druckgefühl in der Brust während der Rückgabe, ging alles wenig aufregend von statten. Das ist jetzt 6 Tage her. Meine Mutter befindet sich derzeit in der Aplasiephase, dass heißt die Blutwerte sind soweit zurückge­gangen, dass aufgrund der niedrigen Leukozytenzahl die Infektabwehr sehr niedrig ist. Doch auch in dieser Phase sind die Vorsichtsmaßnahmen in der Heidelberger Klinik recht locker und kaum einschränkend. So ist es erlaubt, das Zimmer zu verlassen, wenn man sich gut fühlt und Menschenansammlungen meidet. Genau das Richtige für meine Mutter, die nichts im Bett hält, sich morgens normal anzieht und sehr viel durch und um das Krankenhaus läuft. Sogar der Cappuccino in der Cafeteria ist erlaubt. Was die Nebenwirkungen der Hochdosis mit Melphalan angeht, hat meine Mutter bislang wirklich Glück gehabt: keine Übelkeit, kein chemischer Geschmack im Mund, keine Schwierigkeiten mit der Schleimhaut. Sie ist nur seit 2 Tagen müder und kurzatmiger, was in der Aplasiephase ja völlig normal ist. Hoffentlich bleibt das so. Und so warten wir gespannt darauf, dass der Arzt das Zimmer betritt und sagt: „Sie haben es geschafft, die Leukozyten sind wieder über 1000, Sie dürfen nach Hause.“. Das soll ja so nach 9 bis 14 Tagen der Fall sein. Also sehr bald.

Insgesamt ist AMD 3100 als Ergänzung zur normalen Stammzellmobilisierung eine „bahnbrechende Neuerung“ (Zitat von Onkodin).

An der Studie, die zunächst auf 30 Personen angelegt ist, nehmen neben der Heidelberger Uni­versitätsklinik auch die Universi­tätsklinik Dresden und später auch die Universitätsklinik Köln teil.

Es bleibt zu hoffen, dass diese Chance für schwer mobilisierbare Patienten möglichst schnell bekannt wird und zahl­reich eingesetzt wird.


Weitere Informationen