Molekulare Grundlagen des Multiplen Myelom

Molekulare Grundlagen des Multiplen Myelom

DGHO Innsbruck / Oktober 2004

Priv.-Doz. Dr. med. Ralf Bargou / Charite Berlin
Univ. Prof. Dr. Johannes Drach / Medizinische Universität Wien


Sicher ist inzwischen, dass molekulare Veränderungen in der Zelle für die Entstehung des Myeloms maßgeblich sind. Es entstehen frühe chromosomale Mutationen.

Bereits beim MGUS ist häufig eine Translokation am Chromosom 14/4 nachgewiesen. Ebenso wird auch die Deletion des Chromosom 13 bereits beim MGUS Stadium vorkommen. Für die Prognosefaktoren wird deshalb in Zukunft neben den bisher bekannten Klassifikationsmerkmalen wie der Tumorlast (ausgedrückt durch Albumin z.B. < 3,5 und Beta2-Microglobulin > 3,5) und den Patientenfaktoren (Nierenfunktion, Herz-Kreislauferkrankung, Alter z.B. < 60 Jahre zusätzlich positiv) auch eine molekulare Klassifikation stattfinden (Fachbegriffe hyperdiploid mit wenig Chr. 14 Translokationen und wenig q13 Verlust als günstige Faktoren bzw. hypodiploid mit häufigem q13 Verlust und häufigen q14 Translokationen). 11/14 Translokationen sind dabei günstige Parameter im Gegensatz zu sehr ungünstigen 4/14 Translokationen.

Entscheidend ist dabei aber anscheinend vor allem ob eine hohe Gefäßdichte im Knochenmark vorliegt, die die Krankheit begünstigt.

Myelomzellen sind in der Umgebung der Stromazellen im Knochemnark vor Apoptose (Zelltod) geschützt. Das IL6 (Interleukin) scheint ein entscheidender Faktor zu sein. Es genügt aber nicht nur auf eine Blockade durch Anti-1L6 zu achten, da unabhängig davon 2 weitere Signalwege (sog.RAS-Mutationen und das Mabkinase-Signal) abgeschaltet werden müssen, um ein weiteres Wachstum zu verhindern. Zukünftige Forschung wird auf die Entwicklung von pharmakologischen Inhibitoren (um Interaktionen von p53/MDM2 zu unterbinden) gerichtet werden, da Tumorzellen besonders starke Signalwege zu besitzen scheinen. Dies wäre dann der Weg zur gezielten Bekämpfung der Tumorzelle.

Konventionelle Therapien Prof. Ludwig/Wilhelminen-Spital Wien

2/3 der Patienten sind 65 und älter; Todesursachen aller Patienten

  • 45 % durch Progression der Krankheit 30% Infektionen
  • 20% Nierenversagen
  • 5% andere Ursachen

Grundsätzlich ergab sich bisher kein Vorteil für eine frühe Therapie, d.h. man wartet auf die Symptomatik (Blutarmut, Müdigkeit, Knochenschmerzen usw.) und kontrolliert regelmäßig. Als Erhaltungstherapie kann Interferon gegeben werden oder

  • Prednison 50mg täglich
  • Thalidomid allein hilft bei Rückfall ca.25- 35%; mit Dexamethason 40- 45%, mit zusätzlicher Chemo z.B. Endoxan (Cyclophasmamid 45- 60%).
  • Bei Thalidomid wird mit 50 – 200 mg gestartet.
  • Bei weiterem Rückfall a) Velcade + Dex b) Velcade + Dex + Melphalan
  • Verbesserung wodurch Revlimid oder Actimid (Zulassung vor. 2005
  • Arsentrioxid (Trisenox) => off-label-use kombiniert mit Vit.C

Immuntherapeutische Strategien (Krebsimpfung) noch im Entwicklungsstadium. Antikörper-Strategien waren beim Multiplen Myelom bisher nicht erfolgreich (z.B. Rituximab erfolgreich bei Leukämie).

Problem ist zu ergründen, gegen welches Molekül sich die Immuntherapie richten soll. Diese Moleküle könnten dann zur Impfung verwendet werden ( jeder Patient erhält seinen eigenen Idiotypen), um eine Immunantwort zu bewirken. Zunächst muss aber die Tumormasse reduziert werden, da sonst zu wenige Immunzellen gegen zu viele Tumorzellen. Deshalb wird sich diese Therapie eher als Erhaltungstherapie (bei sehr guter und guter Remission) eignen, denn als First-line-Therapie.