Archive for Dezember, 2007


ASH 2007 – Vorstellung neuer Substanzen

12/15/2007 12:34:00 PM

Univ. Prof. Dr. Johannes Drach

Medizinische Universität Wien
Univ. Klinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie
Programmdirektor für Multiples Myelom und maligne Lymphome

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Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (Atlanta, 8.–11. Dezember 2007)

Die Therapie des Multiplen Myeloms war wiederum ein zentrales Thema auf diesem Kongress, wobei Ergebnisse der Studien mit den “neuen Substanzen” im Mittelpunkt standen. Highlights möchte ich wie folgt zusammenfassen:

Bortezomib (Velcade®)

Prof. Harousseau von der französischen Studiengruppe (IFM) präsentierte Folgedaten der IFM 2005/01 Studie mit Velcade/ Dexamethason (VelDex) versus VAD als Induktionstherapie vor autologer Stammzelltransplantation bei MM Patienten im Alter unter 65 Jahren. Die VelDex Kombination war dem VAD Schema in allen Punkten überlegen, die Rate der kompletten Remissionen (CR/ nCR) betrug in der VAD Gruppe 8% versus 21% in der VelDex Gruppe (nach 4 Zyklen Induktionstherapie). Dieses verbesserte Ansprechen bereits vor Transplantation hatte zur Folgee, dass die die Rate an kompletten/fast kompletten Remissionen nach autolger Transplantation von 41.7% in der VAD Gruppe auf 61.7% im VelDex Arm verbessert werden konnte. Das VelDex Induktionsschema war auch bei Patienten mit ungünstigen Parametern ( erhöhtes beta 2 Microglobulin sowie Deletion 13) effektiv, somit bestätigte sich einmal mehr, dass das VAD Schema als Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation als nicht mehr zeitgemäß angesehen werden kann.

Prof.San Miguel stellte die mit Spannung erwarteten Interimsergebnisse der VISTA Studie vor (Erstlinientherapie von älteren MM Patienten, welche nicht für Transplantation geeignet sind; hier wurde die Standardtherapie Melphalan/Prednisone mit MP + Bortezomib verglichen); aufgrund der guten Ergebnisse im Bortezomib Studienarm wurde die Studie frühzeitig geschlossen.

Die Zugabe von Bortezomib zum herkömmlichen MP Schema führt zu einer erheblich höheren Rate an Komplettremissionen 35% vs. 5% (MP), sowie zu einem verlängertem Ansprechen.Das zwei Jahres Überleben betrug in der Bortezomib Gruppe 82.6 % verglichen mit 69.5% im MP Arm; die Therapie wurde insgesamt gut vertragen , bedingt durch die längere Zeit bis zur nächsten Therapie führt das Bortezomib + MP Schema zu einer verbesserten Lebensqualität.

Bei der Bortezomib Therapie stehen weiterhin die Kombinationsmöglichkeiten mit unterschiedlichen Substanzen im Vordergrund; einige Poster und Vorträge wiesen auf die Effizienz und gute Verträglichkeit von Bortezomib mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin (Caelyx®) hin. Diese Kombination führte zu einer verlängerten Zeit bis zur Progression verglichen mit der Bortezomib Monotherpaie , das Ansprechen erfolgte unabhängig von der Vortherapien, dem Alter oder zytogenetischer Aberrationen.

Unter den Kombinationstheapien ist weiters das VTD-Schema (Velcade + Thalidomid + Dexamethason) zu erwähnen, welches hohe Ansprechraten in der Erstlinientherapie zeigt und ebenfalls als Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation gut geeignet ist. Die Ergebnisse der Studiengruppe in Bologna (Präsentation von Dr. Cavo) zeigen, das VTD dem alleinigen Schema mit Thlidomid plus Dexamehason überlegen ist.

Lenalidomid (Revlimid®)

Die deutsche Studiengruppe von Prof.Einsele stellte erste Daten einer Revlimid/ Adriamycin/ Dexamethason (RAD) Dosisfindungsstudie bei bereits vorbehandelten Patienten vor. Lenalidomid wurde in unterschiedlichen Dosierungen (von 10- 25 mg pro Tag) verabreicht, durch die Zugabe von G-CSF konnte in der 25 mg Dosisgruppe ein Gesamtansprechen von 89% erzielt werden, auch Patienten mit Del 13 q profitierten von diesem effektiven Schema.

Ein Update der Lenalidomid Zulassungsstudien (MM 009/ MM 010) zeigte einmal mehr, dass das Erzielen eines Kompletten Responses oder eines VGPR ( very good partial Remission) zu einem längeren Ansprechen sowie einer längeren TTP (timte to progression) führt ,verglichen mit Patienten welche in dieser Studie ein partielles Ansprechen erzielten.

Dr.Rajkumar präsentierte neue Ergebnisse der Studie mit Revlimid (25 mg pro Tag) + hochdosiertes Dexamethason (RD; 480mg pro Monat) versus Revlimid plus niedrig dosiertem Dexamathason (Rd; 160 mg pro Monat) bei neu diagnostizierten Myelom Patienten.

Die Patientengruppe mit RD zeigte zwar ein besseres Ansprechen als die Patienten im Rd Arm, das Gesamtüberleben ist allerdings im Rd Behandlungsarm signifikant verlängert. Diese Ergebnisse sind vermutlich auf die bessere Verträglichkeit von Revlimid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason zurückzuführen (weniger Studienabbrüche durch auftretende Nebenwirkungen; hier ist vor allem auf die erhöhte Rate von Thrombosen in der Hochdosisgruppe hinzuweisen). Dennoch sind zur endgültigen Bewertung dieser Ergebnisse noch mehr Daten erforderlich. Die Studie zeigt jedoch klar auf, das die bisher geübte Praxis mit Dosis-intensivem Dexamethason im Zusammenhang mit neuen Substanzen neu bewertet werden muss.

Betreffend der Thromboseprophylaxe unter einer Lenalidomid Therapie wurde während des ASH Meetings mehrfach darauf hingewiesen, dass Patienten mit einem erhöhten Thromboserisiko eine Prophylaxe mit niedrig molekularen Heparin durchführen sollten.

Thalidomid

Thalidomid

Prof.Ludwig präsentierte die endgültige Auswertung der Central European Myeloma Study Group zu Thalidomid (200-400mg) / Dexamethason(40mg für 4 Wochen) versus MP bei älteren, bislang unbehandelten Myelom Patienten. Patienten mit zumindest stabiler Erkrankung wurden in Erhaltungstherapiegruppen randomisiert und erhielten entweder Thalidomid 100mg pro Tag + Interferon alfa-2b 3x pro Woche oder nur Interferon alfa-2b 3x pro Woche.

Die Ansprechraten in der Thalidomid/Dexamethason Gruppe waren höher als in der MP Gruppe (CR+nCR Rate: 30% vs.14%, Gesamtansprechrate: 69% vs.50%), trotz der höheren Ansprechraten in der Thalidomid/Dexa Gruppe war das Gesamtüberleben in der MP Gruppe länger, dies wurde insbesondere mit der erhöhten Toxizität in der Thalidomidgruppe erklärt (mediane Dosierung:200mg), auch das Hinzufügen von Thalidomid in der Erhaltungstherapie brachte keinen Benefit. Gerade beim älteren MM-Patienten ist somit ein individiualisierter Therapieansatz empfehlenswert, Protokolle mit hochdosiertem Dexamethason scheinensich anhand dieser Daten nicht zu bewähren.

Supportive Therapien

Supportive Therapien

Die Verwendung der Bisphosphonate zur Behandlung der Knochenkrankheit beim MM ist gut etabliert und der Nutzen durch die Verzögerung von knöchernen Komplikationen hinsichtlich der Lebensqualität unumstritten. In den vergangenen Jahren gab lediglich die etwas gehäufte Anzahl von Nebenwirkungen im Sinne einer Osteonekrose des Kieferknochens Anlass zur Sorge. Bestimmte Empfehlungen wurden erarbeitet, insbesondere Mundhygiene, Zahnsanierung vor Bisphosphonat-Therapie, und konsequente Behandlung von Infekten. Berichte von diesem Kongress zeigen nun, dass diese Massnahmen offenbar erfolgreich sind: Seit Etablierung dieser Empfehlungen ist die Raten an Kiefer-Osteonekrosen wiederum rückläufig, was eine sehr wichtige Botschaft für Patienten unter laufender Bisphosphonat-Therapie ist.

Infekte sind ein häufiges Problem bei Patienten mit MM. Eine Posterpräsentation soll in diesem Zusammenhang besonders erwähnt werden, da es eine Wechselwirkung zwischen bestimmten Antibiotika und der Substanz Bortezomib gibt: Antibiotika aus der Gruppe der sog. Chinolone (z. B. Ciproxin®) führen nämlich zu einer Wirkungsabschwächung von Bortezomib. Dies wurde sowohl unter Laborbedingungen (mit MM-Zell-Linien) als auch klinisch im Rahmen einer Studie beobachtet. Wenn möglich, sollen somit MM Patienten unter einer laufenden Therapie mit Bortezomib mit Antibiotika anderer Sunstanzklassen behandelt werden.

Ausblick

Die Produktentwicklung betreffend weiterer neuer Substanzen ist rasch fortschreitend. Neue Substanzen stehen unmittelbar vor der Verwendung in diversen klinischen Studien. Darunter ist insbesondere ein sog. „heat-shock-protein-inhibitor“ (Tanespimycin, auch als KOS-953 bekannt) zu erwähnen, der vor allem in Kombination mit Bortezomib vielversprechend ist (eine klinische Studie wird in Kürze an mehreren Zentren in Österreich eröffnet).

Kombinationsbehandlungen der neuen Substanzen sind ebenfalls Gegenstand der aktuellen klinischen Forschung, mit dem Ziel, die Ergebnisse und Verträglichkeit der Therapien weiter zu verbessern.

Ganz früh in Entwicklung sind neue Proteasomeninhibitoren sowie Substanzen, die an ähnlichen Stellen im Zellstoffwechsel der Myelomzellen eingreifen. Ebenso gibt es erstmals Ansätze für die Entwicklung von therapeutischen Antikörpern, sodass nun auch Hoffnung für eine Therapie ähnlich wie bei Non-Hodgkin-Lymphomen (dort war ja MabThera® ein wirklicher Durchbruch) besteht.

Weitere Berichte vom ASH-Kongress 2007



ASH 2007 – Diagnose und Therapie von Lymphomerkrankungen

12/12/2007 1:07:00 PM

Univ. Prof. Dr. Ulrich Jäger

Medizinische Universität Wien, Klin. Abt. für Hämatologie und Hämostaseologie, Univ.-Klinik Innere Medizin I

Medizinischer Ansprechpartner der Selbsthilfegruppe

Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (Atlanta, 8.–11. Dezember 2007)

Beim Kongress der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) wurden eine Reihe von neuen Erkenntnissen vorgestellt, die die Diagnose und vor allem Therapie der Lymphomerkrankungen im Jahr 2008 beeinflussen werden.

Morbus Hodgkin

Die Heilungsrate bei dieser Erkrankung beträgt für fast alle Untergruppen über 80% und kann daher nur mehr schwer gesteigert werden. Das Hauptproblem sind die Spätfolgen der Therapie (Herzerkrankung nach Bestrahlung, bösartige Erkrankung nach Bestrahlung und Chemotherapie). Ziel mehrerer Studien, die vorgestellt wurden, ist es nun, die Intensität und damit die Nebenwirkungen der Therapien zu mindern. Diese Ansätze wurden auf einem Symposium, geleitet von Prof. Sandra Horning aus Stanford, erörtert.

Follikuläre (niedrig maligne) Lymphome

Hier ist klar, dass durch den Einsatz von Antikörpern (Rituximab) für praktisch alle Erkrankungen dieser Gruppe Lebensverlängerung erzielt werden kann. Allerdings sind bereits neue, noch wirksamere Antikörper in Entwicklung, von denen wir erwarten, dass sie in etwa zwei Jahren allen Patienten zur Verfügung stehen werden. Viel versprechende, aber immer noch experimentelle Ansätze gibt es auf dem Gebiet der Krebsimpfung und der allogenen Stammzelltransplantation.

Mantelzelllymphom

Durch eine aggressive und umfassende Therapie der Mantelzelllymphome unter Einschluss neuer Medikamente kann man hier erstmals von Heilung für wenigstens einen Teil der Patienten sprechen.

Chronisch lymphatische Leukämie

Es wurde vor allem der Einsatz von Antikörpern bei der CLL diskutiert. Möglicherweise wird neben MabCampath, das ja schon jetzt eine Standardtherapie darstellt, auch Mabthera für die Erstlinientherapie zugelassen. Die autologe Transplantation dürfte nur für wenige Patienten wirkliche Vorteile bringen, da neuere Medikamentenkombinationen so hervorragend sind. Heilung ist allerdings nach wie vor nur von der allogenen Stammzelltransplantation zu erwarten, die immer noch ein großes Risiko birgt. Allerdings erwarten wir in den nächsten Jahren, dass die Erkrankung so gut kontrollierbar wird, dass sie aus einer unheilbaren Erkrankung in eine chronische Erkrankung (ähnlich dem Diabetes) umgewandelt werden kann. Da sind jetzt auch neue Medikamente für therapierefraktäre Erkrankungen verfügbar (Bendamustin, Revlimid, neue Antikörper wie Lumiliximab). Dem Thema Infektion bei CLL und familiäre CLL waren ebenfalls Symposien gewidmet.

Ausblick

Insgesamt ist die Therapie der Lymphome solider und besser geworden. Wir erwarten aber einen großen Verbesserungssprung durch neue Medikamente, die erst in klinischer Testung sind, in den nächsten 2 – 5 Jahren. Es würde für unsere Patienten sehr wichtig, das Angebot an Studien in unserem Land zu nutzen, die in allen großen hämato-onkologischen Zentren verfügbar sind.

Weitere Berichte vom ASH-Kongress 2007



ASH 2007 – Non-Hodgkin Lymphome

12/12/2007 12:44:00 PM

OA Dr. Georg Hopfinger

Hanusch–Krankenhaus Wien, 3. Medizinische Abteilung mit Onkologie

Hanusch–Krankenhaus Wien

Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (Atlanta, 8.–11. Dezember 2007)

Mit mehr als 700 Beiträgen zum Thema NHL und CLL wurde auf der letzten Tagung der American Society of Hematology (ASH) eine große Fülle von sehr interessanten Daten präsentiert.

Mantelzell-Lymphom

Jährlich erkranken etwa 3 von 100.000 Menschen an einem Mantelzell-Lymphom, wobei das mittlere Erkrankungsalter bei 65 bis 70 Jahren liegt. Leider ist die Erkrankung durch einen meist aggressiven Verlauf gekennzeichnet. Ermutigend waren die Daten einer amerikanischen Studie bei der mit hochdosierter Chemotherapie (hyperCVAD) gemeinsam mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab ein hohes Ansprechen von 88 % erreicht werden konnte [Epner #387]. Auch mit dem Einsatz von Bortezomib (Velcade®), einer Substanz die aus der Behandlung des multiplen Myeloms bekannt ist, konnte ein hohes Ansprechen bei Patienten mit rezidiviertem Mantelzell-Lymphom erzielt werden [Goy#125]. Interessant war weiters eine Studie, die den bisherigen Standard CHOP +Rituximab gegen Bendamustin +Rituximab in der Erstbehandlung von Mantelzell-Lymphom verglichen hat. In der Zwischenauswertung von mehr als 300 Patienten war Bendamustin+Rituximab gleich gut wirksam wie CHOP+Rituximab. Allerdings traten unter Bendamustin weniger Nebenwirkungen auf, Haarausfall wurde gar nicht beobachtet [Rummel# 385].


Follikuläres Lymphom

In der Behandlung der follikulären Lymphome, die mit einer Häufigkeit von etwa 8 neu erkrankten Menschen auf 100.000 pro Jahr auftritt, fanden sich ebenfalls Therapieverbesserungen. Die derzeitige Standardtherapie ist eine Kombination von Rituximab mit Chemotherapie unter der eine hohe Remissionsrate erzielt wird. Allerdings treten häufig Rezidive auf. In einer Studie mit dem radioaktiven Antikörper Ibritumomab (Zevalin®) als Konsolidierung konnte nach erfolgter Chemotherapie die krankheitsfreie Zeit um fast zwei Jahre verlängert werden [Hagenbeek # 643].


Diffus-grosszelliges NHL

Patienten mit diffus grosszelligem NHL erhalten routinemäßig CHOP + Rituximab. Neben den bildgebenden Untersuchungen wie Ultraschall und Computertomographie, hat bei dieser Erkrankung auch der Einsatz der nuklearmedizinischen Technik des PET-Scans (Positronen Emmisions Tomographie) sowohl vor als auch nach Beendigung der Therapie einen festen Stellenwert zur Erfolgskontrolle. Eine Studie zeigte, dass bei Patienten mit geringem Ausbreitungsmuster bei einem negativen PET Befund nach bereits 3 Chemotherapie Zyklen ein Verzicht auf eine anschließende Bestrahlung möglich sein könnte [Sehn # 787].


Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Dass Patienten mit CLL nur in fortgeschrittenem Stadium (Binet B und C) behandelt werden sollten ist allgemein akzeptiert. Diesem Konsens steht in der Ersttherapie eine Fülle von

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Optionen gegenüber, wobei zurzeit Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab und Alemtuzumab die wichtigsten Komponenten darstellen. In einer Phase III Studie wurde Chlorambucil (Leukeran®) mit Bendamustin als Ersttherapie evaluiert, wobei das Gesammtansprechen unter Bendamustin mit 68% gegenüber Chlorambucil mit 39% deutlich besser war [Knauf # 2043]. Diese Ergebnisse entsprechen in etwa dem, was wir von einer Fludarabin Monotherapie erwarten können, weswegen Bendamustin in naher Zukunft vermehrt in der Behandlung der CLL auch in Kombination wie z.B. mit Rituximab untersucht werden wird. Eine Studie, die speziell für ältere Patienten mit CLL ausgelegt war, verglich die first-line Behandlung von Fludarabin mit Chlorambucil. Trotz einer höheren Ansprech-Rate von 85,9 % unter Fludarabin gegenüber 58.6 % unter Chlorambucil fand sich kein Unterschied im Zeitintervall bis zum Fortschreiten der Erkrankung [Eichhorst #629].

Ein weiterer Schwerpunkt war die Kombination von Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) mit weiteren Substanzen. So berichtete O´Brien von der Kombination FC mit dem anti-bcl2 Oblimersen in einer Phase III Studie (O´Brien# 751). Oblimersen stellt ein neues Wirkprinzip ein sog. Antisense-Medikament dar, welches gezielt die Synthese von Proteinen in der Zelle verhindert. Im Therapiearm FC+ Oblimersen fand sich bei relapsierten und refraktären CLL Patienten eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate von 17 % gegenüber nur 7% bei FC alleine. Weiters wurden FC + Mitoxantrone + Rituximab sowohl in der Ersttherapie [Bosch#626] als auch in der Wiederbehandlung [Hillmen# 752] erfolgreich eingesetzt. Den Stellewert einer Rituximaberhaltungstherapie untersuchte eine österreichische Studie, wobei von 12 auswertbaren Patienten mit Erhaltungstherapie nach 6 Monaten alle in kompletter Remission waren [Egle # 235].


Zusammenfassung

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass in der Behandlung der Non-Hodgkin Lymphome und der chronisch lymphatischen Leukämie in letzter Zeit große Fortschritte erzielt wurden und Kombinationstherapien die Basis dieses Fortschrittes darstellen.


Weitere Berichte vom ASH-Kongress 2007