Archive for Juni, 2008


13. Kongress der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie von Heinz Ludwig

06/20/2008 11:22:00 AM

Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital, Wien

Mehr Informationen…

13. Kongress der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (Kopenhagen, 12.-15. Juni 2008)

Während des Kongresses wurden interessante neue Erkenntnisse von theoretischen Untersuchungen sowie von klinischen Studien vorgestellt.


Theoretische Forschung

Die zum Thema theoretische Forschung präsentierten Untersuchungen bestätigen im Wesentlichen drei Fakten.

– Beim multiplen Myelom handelt es sich um ein Spektrum von verschiedenen Erkrankungen, deren Untergruppen molekulargenetisch definiert werden. Die entsprechenden Forschungsarbeiten haben aber noch nicht zu Ergebnissen geführt, die für den klinischen Routinebetrieb geeignet sind.
– Die verschiedenen molekularbiologisch definierten Subtypen zeigen unterschiedliche klinische Manifestationen, unterschiedliches Ansprechen auf Therapie und unterschiedliche Prognose.
– Trotz der Fortschritte auf dem Gebiet der theoretischen Myelomforschung, lassen sich diese Erkenntnisse noch nicht therapeutisch nutzen, da wir noch nicht über Behandlungsmöglichkeiten verfügen, die spezifisch auf die verschiedenen Defekte individueller Patienten einwirken. Interessant in diesem Zusammenhang sind auch die Ergebnisse von molekularen Analysen des zellulären Rezeptors für Glucocorticoide. Dieser liegt beim individuellen Patienten in Form eines von drei möglichen Genotypen vor, der auch die Empfindlichkeit gegenüber einer Behandlung mit Dexamethason-Kombinationstherapie (VAD) beeinflusst. In der Praxis bedeutet dies, daß die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf die Therapie vom vorliegenden Genotyp abhängt.


Ergebnisse klinischer Studien

Die klinischen Studien bestätigten die beträchtliche Wirkung von Bortezomib in Kombination mit verschiedenen Substanzen. Die hervorragenden Ergebnisse mit Bortezomib in Kombination mit MP (VMP) im Vergleich zu MP alleine wurden in der Plenarsitzung ausführlich vorgestellt. VMP führte im Vergleich zu MP zu deutlich höheren Remissionsraten sowie zur Verlängerung der Zeit bis zur Progression sowie der Gesamtüberlebenszeit. Unter VMP kommt es wesentlich schneller zur Remission und damit zu einer rascheren Normalisierung eventueller Beschwerden. Dennoch lohnt sich eine längere Therapie, da bei einem kleinen Teil der Patienten eine komplette Remission erst zwischen den 5. und 9. Zyklus erreicht wird.

VMP führt bei älteren Patienten mit multiplen Myelom im Vergleich zu MP zu einer signifikant längeren Zeit bis zur Progression (Vista Studie, San Miguel et al.)

Hervorragende Ergebnisse wurden auch mit der Kombination Bortezomib+ Cyclophosphamid+Dexamethason berichtet. Damit konnte bei allen in die Studie eingebrachten Patienten eine Remission erreicht werden; bei 85% wurde eine sehr gute Remission (VGPR), und bei 64% eine komplette Remission erzielt.

Bestätigt wurden die schon früher von Michele Cavo aus Bologna berichteten guten Resultate mit Thalidomid+Dexamethason (4 Zyklen) vor autologer Transplantation (VGPR: 29%). Nach Doppel-Transplantation wurde eine besonders hohe Rate an VGPR (63%), sowie eine 5 Jahres-Überlebensrate von 70% beobachtet. Mit der Kombination von Thalidomid+Dexamethason gelang es allerdings nicht, die durch Vorliegen eines Verlustes des Chromosoms 13 bedingte ungünstige Prognose positiv zu beeinflussen. Ähnlich gute Resultate wurden bei älteren Patienten mit Bortezomib+liposomalen Doxorubicin+Thalidomid und nachfolgender autologer Doppeltransplantation mit reduzierter Melphalandosis (100mg/m2) berichtet. Mit diesem Protokoll konnte ebenfalls eine besonders hohe Rate an kompletten Remissionen (CR: 68%) erreicht werden.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass im Laufe einer Behandlung mit Bortezomib die Bildung eines Inhibitors der Knochenneubildung (Dickkopfprotein) gehemmt wird, was zu einer Verbesserung der Knochendichte beitragen sollte. Durch diesen Effekt unterscheidet sich Bortezomib wesentlich von Dexamethason oder Thalidomid+Dexamethason, da unter diesen Therapien der Knochenabbau noch beschleunigt wird.

Wijermans hat erstmals die Studie der holländischen Arbeitsgruppe, die MPT mit MP bei älteren Patienten mit MM verglichen hat, vorgestellt. MPT führte zu einer deutlich höheren Remissionsrate als MP (63% vs. 47%) sowie zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zu einem Ereignis, wie Rezidiv, Progression oder Todesfall, jedoch zu keiner Verlängerung der Zeit bis zur Progression oder der Überlebenszeit. Ähnliche Ergebnisse wurden bereits früher von einer skandinavischen Arbeitsgruppe berichtet und auch in der Italienischen Studie, allerdings erst nach längerer Nachverfolgung, beobachtet. Somit liegen derzeit 5 Studien vor, die höhere Remissionsraten mit MPT, sowie meist längere progressionsfreie Überlebenszeiten aufzeigen. Allerdings konnte nur in 2 der 5 Studien eine Verlängerung der Überlebenszeit berichtet werden. Gulbrandson von der Nordischen Arbeitsgruppe hat Ergebnisse einer Lebensqualitätserhebung unter MPT und MP berichtet. Patienten mit MPT hatten naturgemäß mehr Neuropathien und auch häufiger Obstipation als Nebenwirkung berichtet, sie litten allerdings seltener an Durchfall. Abgesehen von diesen Bereichen wurde aber kein wesentlicher Unterschied der Lebensqualität in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

Die ausschließlich orale Therapie mit Lenalidomid+Melphalan+Prednison führte bei nicht vorbehandelten Patienten zu hohen Ansprechraten. Die Behandlung kann aber zu einer beträchtlichen Beeinträchtigung der Blutbildung führen, welche die Verabreichung von Wachstumsfaktoren (G-CSF, Erythropoietine) bzw. Dosisreduktionen erforderlich machen kann. Im Satellitensymposium über Lenalidomid wurde ein Update der Studie von Rajkumar vorgestellt, in der Lenalidomid mit hochdosiertem Dexamethason einerseits mit Lenalidomid und niedrig dosierten Dexamethason andererseits verglichen wurde. Obwohl die Kombination Lenalidomid mit hochdosiertem Dexamethason höhere Remissionsraten ergab, war die Gesamtüberlebenszeit bei den mit niedriger Dexamethason-Dosis behandelten Patienten signifikant länger. Außerdem zeigte sich kein Unterschied zwischen der Patientengruppe, die nach 4 Zyklen transplantiert worden war im Vergleich zu jenen Patienten, die auf die Transplantation verzichtet hatten, und an deren Stelle die orale Therapie mit Lenalidomid+Dexamethason fortgesetzt haben. Ein zusätzlicher wichtiger Vorteil des Protokolls mit niedrig dosierten Dexamethason lag in der deutlich besseren Verträchglichkeit.

Zwei Studien untersuchten die Effizienz von Bortezomib-basierten Therapieen bei Patienten mit akutem, myelom-bedingten Nierenversagen. Beide Arbeitsgruppen konnten bei einem Teil der Patienten eine signifikante Verbesserung der Nierefunktion erzielen, wobei eine derartige Verbesserung naturgemäß nur bei Patienten zu beobachten war, bei denen die Therapie zu einer signifikante Reduktion der pathogenen Leichtketten geführt hatte.

Zusammenfassend hat sich auch am diesjährigen EHA gezeigt, dass die neuen Medikamente Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid erfolgreich in Kombination mit verschiedenen Substanzen eingesetzt werden können. Die damit erreichten Ergebnisse zeigen hohe Remissionsraten und beachtliche Überlebenszeiten. Allerdings ist zu bedenken, dass in manchen der großen Vergleichsstudien nur sehr selektionierte Patienten eingebracht wurden, so dass die Ergebnisse nur bedingt generalisierbar sind. Dennoch gibt der damit erreichte Fortschritt Anlass zur Hoffnung, dass in absehbarer Zukunft weitere entscheidende Verbesserungen der Behandlungsergebnisse erwartet werden können.


13.Kongress der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie von Johannes Drach

06/16/2008 11:30:00 AM

Univ. Prof. Dr. Johannes Drach

Medizinische Universität Wien
Univ. Klinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie
Programmdirektor für Multiples Myelom und maligne Lymphome

Mehr Informationen…


13. Kongress der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (Kopenhagen, 12.-15. Juni 2008)

Bezüglich der Behandlung des Multiplen Myeloms gab es wichtige Präsentationen zu den folgenden Themenbereichen.

Erstlinientherapie beim älteren Patienten mit MM

Palumbo (Univ. Turin) berichtete über eine längere Auswertung seiner Studie MPT (Melphalan/Prednison + Thalidomid) im Vergleich zu MP bei Patienten im Alter über 65 Jahren. Die Ergebnisse zeigen weiterhin ein besseres Ergebnis mit MPT betreffend Ansprechraten und progressionsfreies Überleben (30,7% nach 3 Jahren für MPT gegenüber 17,9% bei MP). Hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit ergibt sich jedoch zwischen beiden Behandlungsarmen kein Unterschied mehr: 5-Jahresüberleben 45,4% bei MPT gegenüber 49,3% bei MP. Dies erklärt sich mit einer längeren Überlebenszeit von Patienten im MP-Arm, welche nach Progression mit Thalidomid bzw. Bortezomib behandelt wurden.

Diese Daten wurden natürlich heftig diskutiert. Es stellte sich vor allem die Frage, ob der frühe Einsatz einer neuen Substanz überhaupt von Vorteil sei; im Laufe der Zeit würde jede neue Substanz zur Anwendung gelangen, was sich eben in identer Überlebenszeit widerspiegelt. Palumbo kam zur Schlußfolgerung, daß der Vorteil einer frühzeitigen MPT Behandlung in der langen ersten Remission liegt; der Vorteil für die Patienten besteht somit in einer verlängerten Zeit ohne Therapie und Symptome – und somit in einer verbesserten Lebensqualität.

Die holländische Studiengruppe HOVON stellte die erste Analyse ihrer MPT Studie vor (301 Patienten, medianes Alter 72 Jahre; 152 Patienten im MPT Arm, 149 im MP Arm). MPT war MP hinsichtlich der Ansprechraten überlegen (63% gegenüber 47%); dies bedeutete auch einen Vorteil im ereignisfreien Überleben (27% nach 2 Jahren bei MPT gegenüber 8% bei MP). Das Gesamtüberleben war bei dieser Analyse bislang nicht unterschiedlich. Diese Studie bestätigt die Daten der Studie von Palumbo ebenso wie die Ergebnisse weiterer MPT-Studien hinsichtlich eines Vorteils von MPT für Remissionsraten und progressionsfreiem Überleben.

San Miguel (Univ. Salamanco) stellte die Daten der sog. VISTA-Studie (MP + Velcade [MPV] versus MP bei unbehandelten MM Patienten im Alter über 65 Jahren) in der Sitzung der 5 besten Abstracts vor. Das mittlere Alter der 682 Patienten war 71 Jahre. MPV führte zu signifikant mehr Remissionen als MP (82% versus 50%), insbesondere mehr komplette Remissionen (35% versus 5%). Auch hinsichtlich progressionsfreiem Überleben war MPV signifikant besser (median 24 Monate versus 16,6 Monate bei MP). Das aktuelle Gesamtüberleben ist ebenfalls sehr vielversprechend: Nach 3 Jahren betrug das Gesamtüberleben 72% im VMP Arm, jedoch nur 59% im MP Arm.

Als neuer Parameter wurde in dieser Studie die Zeit bis zur nächsten Therapie analysiert. Auch in dieser Hinsicht war MPV (median noch nicht erreicht) der Therapie mit MP (median 20 Monate) signifikant überlegen.

Die Toxizität war im MPV Arm etwas höher, aber nicht klinisch relevant unterschiedlich; von besonderer Bedeutung war die Neuropathie-Rate von 13% im MPV Arm, bei den meisten Patienten jedoch reversibel. Von Bedeutung war weiters die Beobachtung, dass die vorteilhaften Ergebnisse der MPV Behandlung in allen Untergruppen beobachtet wurden: D. h. die Ergebnisse waren unabhängig vom Alter, der Nierenfunktion und von zytogenetischen Veränderungen. Bislang bekannte negative prognostische Faktoren können offenbar durch eine Behandlung mit MPV überwunden werden. MPV ist somit eine weitere, neue Therapieoption für ältere MM-Patienten.

Diagnostik und Monitoring

Im Rahmen eines Fortbildungs-Symposiums wurde der Stellenwert der Bestimmung der freien Leichtketten im Serum (SFLC) besprochen. Bei den freien Leichtketten handelt es sich um ein Myelom-Protein, das nicht aus dem gesamten Immunglobulin besteht. Die Besonderheit des SFLC-Assays besteht darin, dass dieser Test eine besondere Empfindlichkeit aufweist, und daher besonders für Diagnostik, aber auch Verlaufskontrolle von Patienten mit MM geeignet ist. Dieser Test erleichtert die Paraprotein-Bestimmung insbesondere in den Fällen des Leichtketten-Myeloms sowie des sog. Asekretorischen Myeloms (einer besonderen Form, bei der mit den herkömmlichen Tests einschliesslich Elektrophorese und Immunfixation kein Paraprotein nachweisbar war). Der SFLC-Assay wird aus dem Blut durchgeführt und macht in Zukunft die 24-Stunden-Harn-Analyse weitgehend überflüssig.

Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation

Palumbo berichtete über die ersten Ergebnisse eines neuen Behandlungskonzepts, bei dem sequenziell mehrere Therapieprinzipien eingesetzt werden: Induktionstherapie mit PAD (Bortezomib + Doxorubizin + Dexamethason), gefolgt von autologer Stammzell-transplantation, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie mit Lenalidomid + Prednison (LP) und anschliessender Lenalidomid-Erhaltungstherapie. 101 Patienten (medianes Alter 67 Jahre) wurden bislang in der Studie analysiert. Am Ende der Konsolidierungstherapie mit LP betrug die Ansprechrate 100%; 89% der Patienten hatten zumindest eine VGPR (sehr gute partielle Remission), 56% eine CR (komplette Remission). Aufgrund der noch kurzen Beobachtungszeit liegen noch keine Daten zur Überlebenszeit vor. Diese Studie zeigt, dass durch den Einsatz der neuen Substanzen in Zusammenhang mit einer Stammzelltransplantation bislang unerreichte Remissionsraten möglich werden.

Patienten mit Myelom und Niereninsuffizienz

Die Zwischenauswertung dieser Untersuchung wurde von Prof. Ludwig vorgetragen. Dabei wurden Patienten mit Myelom-bedingter akuter Niereninsuffizienz mit einem Schema bestehend aus Bortezomib, Doxorubizin und Dexamethason (BDD) behandelt. Unter den ersten 32 Patienten betrug die Ansprechrate auf BDD 69% (CR + PR); mit Ansprechen auf die Therapie kam es meist auch zu einer Verbesserung der Nierenfunktion, insbesondere bei Patienten mit CR und VGPR.

Die Patientengruppe mit Myelom und Niereninsuffizienz ist besonders anfällig für Komplikationen. So wurde auch in dieser Untersuchung zunächst eine erhebliche Nebenwirkungsrate beobachtet, insbesondere Erniedrigung der weissen Blutkörperchen und Infektionen. Daraufhin wurde eine Dosisreduktion vorgenommen sowie die prophylaktische Gabe von Antibiotika und Virostatika eingeführt. In weiterer Folge ergab sich dann ein günstiges Nebenwirkungsprofil der Behandlung mit BDD.

Osteonekrose des Kieferknochens

Mehrere Posterpräsentationen beschäftigten sich mit der sog. ONJ, einer Nebenwirkung der Behandlung mit Bisphosphonaten, insbesondere Zometa®. In den vergangenen 2 Jahren wurden vor allem vorbeugende Massnahmen empfohlen, um einem Auftreten dieser Komplikation entgegenzuwirken (Mundhygiene, Zahnsanierung vor Bisphosphonatgabe, Vermeidung invasiver Eingriffe unter laufender Bisphosponattherapie). Neue Analysen zeigen, dass aufgrund dieser Massnahmen die Nebenwirkungsrate deutlich rückläufig ist. Diese Beobachtungen unterstreichen das Konzept der vorgeschlagenen vorbeugenden Massnahmen und tragen dazu bei, dass die günstigen Effekte der Bisphosphonate (Osteoklastenhemmung und dadurch bedingte Verzögerung der Knochenkrankheit beim MM) mit Steigerung der Lebensqualität wieder vermehrt zum Tragen kommen.