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Komplikationen im Kieferknochen als Nebenerscheinung von Bisphosphonat–Therapien

07/10/2008 9:55:00 AM

Komplikationen im Kieferknochen als Nebenerscheinung von Bisphosphonat – Therapien

Ass. Prof. Dr. Gabriele Millesi

Oberarzt der Univ. Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, AKH Wien

www.millesi.at

Es ist außer Frage, dass Bisphosphonate ihren Stellenwert bei der Behandlung von Knochenmetastasen bildenden Tumorerkrankungen, wie dem Multiple Myelom, Brustkrebs, Darmkrebs, Prostata- und Nierencarcinomen und weiteren seltenen Erkrankungen, hat. Meist werden sie dem Patienten in diesen Fällen über die Venen gegeben. Auch bei fortgeschrittener Osteoporose mit Bruchgefahr der Knochen werden Bisphosphonate, meist zum Schlucken und in niedrigerer Dosierung, verabreicht. 2003 wurde erstmals beschrieben, dass nach Einnahme von Amino-hältigen Bisphosphonaten, wie zum Beispiel Zometa oder Aredia, als Nebenwirkung Komplikationen im Kieferknochen auftreten können. Definitionsgemäß spricht man von einer Bisphosphonat assoziierten Knochennekrose, wenn stellenweise Kieferknochen über einen Zeitraum von 8 Wochen offen im Mund liegt (Bild 1), bei Patienten ohne vorangegangener Bestrahlung in diesem Bereich und bei Bisphosphonateinnahme. Der Entstehungsmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt, aber man weiß, dass auf Grund des gewünschten Mechanismus der Bisphosphonate, die knochenabbauenden Zellen gehemmt werden, was gleichzeitig einen negativen Einfluss auf die knochenbildenden Zellen hat und damit kommt der Knochenstoffwechsel zum Erliegen. Es entsteht eine so genannte Osteonekrose, wörtlich abgestorbener Knochen. Toter Knochen ist besonders infektionsanfällig. Ein weiteres typisches Merkmal ist die gestörte Durchblutung, was sich auch auf die darüber liegende Schleimhaut auswirkt. Weshalb fast ausschließlich der Kieferknochen von diesem Phänomen betroffen ist, lässt sich so erklären: 1. Der Kieferknochen ist einer der Knochen im Körper, mit einer sehr hohen Umbaurate auf Grund der kontinuierlichen mechanischen Belastung und der 2. Risikofaktor sind die Zähne, als Eintrittspforte von Bakterien und daraus resultierenden Infektionen des Knochens.

Wie äußert sich eine  Kiefer (Osteo-)nekrose? Man kann das Krankheitsbild in verschiedene Stadien einteilen.

Stadium 0 sind jene Patienten, die Bisphosphonate verabreicht bekommen haben, ohne Symptome und die beschwerdefrei sind, bei denen allerdings in der Computertomographie bereits eine Knochenveränderung diagnostiziert werden kann. Diese Patientengruppe ist besonders wichtig, da durch entsprechende Aufklärung aller behandelnden Ärzte und des Patienten, und einer gegenseitigen Information, zukünftigen Osteonekrosen vorgebeugt werden kann (siehe Hauptregel Nr. 1 unten).

Stadium 1 sind Patienten mit nicht heilenden, offenen Knochenstellen am Kieferkamm im Ober- oder Unterkiefer, ohne Schmerzen oder Symptomen. Der offen liegende Knochen ist allerdings infektionsgefährdet und es besteht das Risiko, dass aus dem Stadium 1 (Bild 1), das Stadium 2 wird.

Stadium 2 sind Patienten mit offenen Knochenstellen, mit entzündeter Schleimhaut, Schwellungen, übel riechendem Sekret und Schmerzen. Teilweise bilden sich Knochensequester, es stoßen sich Knochenteilchen ab.

Stadium 3 sind Patienten mit den selben Symptomen, wie im Stadium 3, begleitet von Fisteln nach außen durch die Haut und Knochenbrüchen, den Allgemeinzustand sehr belastend.

Inhalt

Hauptregel Nummer 1: Vorbeugung!

Der wichtigste Punkt, um das Auftreten von Knochennekrosen zu verhindern oder zu minimieren, ist eine lückenlose Aufklärung zwischen Onkologen, Gynäkologen, Patienten und Zahnarzt bzw. Kieferchirurgen. Sobald der Patient weiß, dass er Bisphosponate bekommen wird, muss er seinen zahnärztlichen Behandler aufsuchen und ihn darauf aufmerksam machen. Vor der Einnahme der Bisphosphonate müssen folgende Schritte durchgeführt werden:

Krebspatienten mit geplanter intravenöser Bisphosphonat-Therapie

    1. Vor der Therapie, bis spätestens 2 Monate nach Start:

Zahnärztliche, chirurgische Sanierung:

    1. Konservative Kariessanierung.
    2. Optimierung der Mundhygiene, professionelle Mundhygiene und Zahnfleischlappenoperation, wenn notwendig.
    3. Kontrolle des Sitzes etwaiger Prothesen als Vorbeugung vor Druckstellen.
    4. Entfernen aller beherdeten Zähne, bzw, wo noch sinnvoll Wurzelbehandlung oder Wurzelspitzenresektion, Wurzelrestentfernung, Entfernung teilretinierter Zähne.
  1. Bei laufender intravenöser Bisphosphonat – Therapie, ohne bisherige Symptome:
    1. Regelmäßige 6 – 12 monatige Kontrollen beim Zahnarzt, perfekte Mundhygiene.
    2. Vorsicht bei chirurgischen Eingriffen! Sollte ein Zahn beherdet sein, zuerst nur wurzelbehandeln, auf eine Wurzelspitzenresektion oder Extraktion möglichst verzichten. Im Falle einer absolut notwendigen Zahnentfernung, nur unter antibiotischem Schutz (am besten ein Penicillinpräparat, da sehr oft Actinomycetenbefall bei diesen Patienten besteht) für ca. 2 Wochen und chirurgischem dichten Weichteilwundverschluss mit eventuell Bichatwangenfettlappen oder Periostlappen. Spülungen mit Chlorhexamed. Sollte der zu entfernende Zahn schon in einem offen liegenden Knochenareal liegen, hat dies keine wesentliche weitere Konsequenz und sollte auch keine großchirurgischen Maßnahmen auslösen, Behandlung siehe Stadium 1.Keine parodontalchirurgischen Eingriffe, nur konservative Parodontaltherapie.
    3. Vorbeugung bei Druckstellen bei schlecht passenden Prothesen, diese können auch freiliegenden Knochen verursachen! Die Prothesen sollten weich unterfüttert werden.
      d)Kein Setzen von Implantaten bei dieser Patientengruppe! Bereits bestehende Implantate auf Periimplantitis kontrollieren. Wenn sie fest sind, auch im freiliegenden Knochen belassen und Therapie wie bei Stadium 1.

Osteoporosepatienten mit oraler Bisphosphonat-Therapie

Risiko steigt nach 3-jähriger Einnahme

Weltweit werden jährlich ca. 190 Millionen Verschreibungen von Bisphosponaten (zum Schlucken und über die Venen) durchgeführt, davon ein Großteil bei Osteoporosepatienten. Das Auftreten einer Knochennekrose ist bei Osteoporosepatienten ( liegt bei 1 : 1000 – 10 000) deutlich seltener im Gegensatz zu Tumorpatienten mit höherer Dosierung der Bisphosphonate (1 : 10 – 100, noch fehlen weltweit die exakten Daten, aber es laufen Multizenterstudien). Auf jeweils 100 betroffene Patienten fallen aber bis zu 10% Osteoporosepatienten. Das Risiko steigt nämlich nach 3 Jahren an. Daher gibt es auch hier vorbeugende Maßnahmen zu beachten.

Vorbeugung!

    1. Regelmäßige 6 – 12 monatige Kontrollen beim Zahnarzt, gute Mundhygiene.
    2. Bei notwendigen chirurgischen Eingriffen sollte mit den Bisphosphonaten vor dem Eingriff pausiert werden und erst wieder nach kompletter Abheilung begonnen werden. Auch hier sollte die Operation unter antibiotischem Schutz und dichtem Weichteilwundverschluss durchgeführt werden.
    3. Beim Setzten von Implantaten sollte man zurückhaltend sein, der Patient muss über ein erhöhtes Risiko eines Implantatverlustes bzw. einer Knochennekrose aufgeklärt werden. Allerdings gibt es weltweit keine eindeutige Ablehnung bei oraler Bisphosphonateinnahme und keine diesbezügliche Statistik, die individuelle Situation sollte mit dem Patienten besprochen werden. Wenn möglich, sollte lt. mündlicher Expertenmeinung eine Sofortimplantation bei Zahnentfernung in Erwägung gezogen werden, sozusagen als Versiegelung der offenen Alveole.

Von Marx wurde schon 2007 eine Bestimmung des CTX, C-terminales Telopeptid (related fragment from a cross linking chain in type I collagen in bone) in einer morgendlichen Blutabnahme vorgeschlagen. Dieses Telopeptid sollte als Indikator für die Regenerationfähigkeit des Knochens fungieren. Mit sinkendem Wert (unter 100 pg/ml) steigt das Risiko eine Knochennekrose zu entwickeln, allerdings ist diese Bestimmung nicht unumstößlich, da beim Knochenumbau viele Faktoren eine Rolle spielen. Die CTX Bestimmung kann derzeit nur als ein Puzzlestein gesehen werden.

Wie behandelt man eine aufgetretene Kiefernekrose?

Patienten im Stadium 1 werden instruiert über sorgfältige Mundhygiene, Spülungen mit Chlorhexamed, 3 % Wasserstoff. Bei Bedarf wird mit Augmentin antibiotisch abgeschirmt. Wenn eine Prothese getragen wird, muss diese weich unterfüttert werden, damit sie auf keinen Fall Druckstellen hinterlässt. Behandlungsziel Nummer 1 ist, dass der Patient schmerz- und beschwerdefrei ist, was auch mit einem offen liegenden Knochen möglich ist, solange keine Infektion vorliegt. Allerdings besteht dabei ein erhöhtes Risiko zu einer Sekundärinfektion, was bei einer geschlossenen Schleimhautdecke weniger der Fall ist. Bei Patienten im Stadium 2 steht die Schmerz- und Infektionsbekämpfung im Vordergrund. Deshalb werden eine Langzeit-antibiotische Therapie und  Spülungen mit Chlorhexamed durchgeführt, neben einer äußerst zurückhaltenden chirurgischen Sanierung. Diese besteht unter der oberflächlichen Abtragung der losen, nekrotischen Knochenteile und einem sehr schonender Weichteilverschluss. Da die Wundheilung auf Grund der schlechten Durchblutung nicht vorhersagbar ist, versucht man unterstützende Methoden, wie die hyperbare Oxygenierung (der Patient wird in einer Druckkammer einem erhöhten Sauerstoffpartialdruck ausgesetzt, was auch die Durchblutung im Gewebe erhöht, eine zeit- und kostenaufwendige Therapie, die nur an wenigen Stellen durchgeführt wird) oder Lasertherapien. Bei Patienten im Stadium 3 ist es trotz der schlechten Ausgangssituationen und des Risikos der  Wundheilungsstörung, oft notwendig ganze Kieferblöcke zu entfernen, Brüche mit Rekonstruktionsplatten zu stabilisieren bzw. auch aufwendige Mikrovaskuläre Transplantatchirurgie zu betreiben. Diese Entscheidungen werden durch den meist reduzierten Allgemeinzustand erschwert.

Zukunft

Bisher beruhen die Behandlungsregime großteils auf Erfahrungswerte innerhalb kleinerer Patientengruppen (100 – 150 Patienten) vielerorts, allerdings decken sich der Ergebnisse weltweit. Ein allumfassendes Behandlungskonzept und Therapieschema mit kompletter Heilung liegt jedoch bis jetzt nicht vor. Derzeit laufen aber weltweit große Multizenterstudien, wo tausende Patienten erfasst werden und wissenschaftliche Daten gesammelt werden, die Licht in den komplexen Ablauf der Entstehung und der erfolgreichen Therapie der Bisphosponat assoziierten Knochennekrosen bringen sollen. Derzeit ist das größte Augenmerk auf die Prophylaxe, die Vorbeugung dieser zu legen.