Archive for Dezember, 2008


Bericht über den ASH-Kongress 2008 Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

12/10/2008 11:32:00 AM

Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital, Wien

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Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (San Francisco, 6.–9. Dezember 2008)

Beim diesjährigen Kongress wurden mehr als 300 Beiträge über die Biologie, Diagnose und Therapie des multiplen Myeloms vorgestellt. Die molekularbiologischen Daten zeigen, dass das multiple Myelom ein Spektrum von Erkrankungen mit verschiedenen molekularbiologischen Veränderungen darstellt. Aus diesem Grund kann langfristig die Entwicklung von für die zugrunde liegenden Defekte spezifischen Therapien und somit eine weitgehende Individualisierung der Behandlungen angenommen werden. Derzeit wird die Wahl der Behandlung vorwiegend aufgrund des Alters und Algemeinzustandes des Patienten getroffen.


Weitere Berichte vom ASH-Kongress 2008

  • ASH 2008 Bericht von Univ. Prof. Dr. Johannes Drach

Studien für “ältere” Patienten: Bei Patienten über 65 Jahre oder jüngeren Patienten mit beträchtlicher Polymorbidität wird eine konventionelle Behandlung empfohlen, während jüngeren Patienten bzw. besonders fitten Patienten bis etwa 70 Jahre eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation angeraten wird. Für die größere Gruppe älterer Patienten, wurden während des ASH Meetings Aktualisierungen bereits früher vorgestellter Studien, sowie Ergebnisse neuer Studien berichtet. Eine Gruppe aus Holland stellte den nun bereits fünften, prospektiv randomisierten Vergleich zwischen Melphalan-Prednison plus Thalidomid (MPT) und MP vor. Die Ergebnisse zeigten eine Verbesserung der Remissionsrate und des progressionsfreien Überlebens mit MPT, aber keinen signifikanten Vorteil bezüglich Gesamtüberlebens. Somit liegen nun 5 Vergleichsstudien zwischen MPT und MP vor, von denen nur 2 einen tatsächlichen Überlebensvorteil nachweisen konnten.

Für die VISTA-Studie, die Velcade plus Melphalan-Prednison (VMP) mit MP vergleicht, wurden die Ergebnisse nach nun längerer Nachbeobachtung berichtet. VMP zeigte sich auch nach längerem Follow-up in allen geprüften Parametern und bei allen Risikogruppen dem MP deutlich überlegen. Interessant ist vor allem die deutlich längere therapiefreie Zeit nach einer erfolgreichen VMP Behandlung.

Die spanische Arbeitsgruppe, die einen wesentlichen Anteil am Erfolg der VISTA Studie hatte, vergleicht nun VMP mit CTD (Cyclophosphamid, Thalidomid und Dexamethason). Mit beiden Therapieprotokollen wurden ähnlich gute Ergebnisse erzielt, das Nebenwirkungsprofil war allerdings deutlich unterschiedlich. So wurden unter CTD erwartungsgemäß mehr Polyneuropathien, und unter VMP mehr hämatologische Toxizitäten beobachtet.

Der Frage, ob durch eine Erweiterung des VMP-Protokolls mit Thalidomid (VMPT) die Ergebnisse von VMP verbessert werden können, wurde in Italien nach gegangen. Die Ergebnisse zeigten aber keinen weiteren Nutzen durch die Zugabe von Thalidomid. Die Kombination mit Thalidomid war häufiger mit Kardiotoxizität und Müdigkeit vergesellschaftet. Nachdem initial auch häufiger Neurotoxizitäten festgestellt wurden, haben die Autoren die Velcade-Verabreichung von 2mal/Woche auf 1mal/Woche reduziert, wodurch die Toleranz der Therapie ohne Wirkungsverlust verbessert werden konnte.

Unter den Revlimid-basierten Therapien ist die Studie von Rajkumar hervorzuheben, die Revlimid mit hoch dosiertem Dexamethason mit Revlimid mit niedrig dosiertem Dexamethason vergleicht. Wie schon zuvor berichtet, zeigte die Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason ein deutlich besseres Ergebnis in Bezug auf Gesamtüberleben, welches vor allem auf die bessere Toleranz des Protokolls zurückzuführen sein dürfte. Weiters interessant an dieser Studie ist eine retrospektive Vergleichsanalyse von Patienten, die Revlimid-Dexamethason über durchschnittlich 8 Zyklen eingenommen haben mit jenen, die nach 4 Zyklen einer Transplantation unterzogen wurden. Die Überlebensraten waren in beiden Gruppen ident. In 2 kleinen Studien wurde Revlimid auch in Kombination mit Melphalan und Prednison (MPR) geprüft. Mit MPR konnten hohe Remissionsraten erzielt werden; die hämatologische Toxizität war allerdings erwartungsgemäß nicht unerheblich und führte bei immerhin 42% der Patienten zum zusätzlichen Einsatz von G-CSF. Revlimid in Kombination mit Velcade ist meines Erachtens besser verträglich und führt zu Remissionsraten von über 95%.

Studien für ‚jüngere’ Patienten: Die Therapiestudien für jüngere Patienten befassten sich vorwiegend mit der Optimierung der Induktionstherapie aber auch mit der Optimierung des Konditionierungsregimes und dem Effekt von Konsolidierungsmaßnahmen. Aus Platzgründen kann hier nur auf wenige Studien Bezug genommen werden. Bortezomib-Dexamethason führte im Vergleich zu VAD als Induktionstherapie zu deutlich höheren Remissionsraten, insbesondere kompletter und sehr guter partieller Remissionen. Die Ergebnisse der Induktionstherapie wurden durch die nachfolgende Transplantation noch weiter verbessert, sodass Patienten, die mit Bortezomib-Dexamethason behandelt wurden, nach der zweiten Transplantation in 68% eine komplette bzw. sehr gute partielle Remissionsrate im Vergleich zu 47% bei den VAD behandelten Patienten aufwiesen. Ähnlich gute Ergebnisse wurden mit einer Kombination aus Velcade-Thalidomid und Dexamethason (VTD) im Vergleich zu Thalidomid und Dexamethason (TD) von Cavo aus Italien beschrieben. Die Rate an kompletten und sehr guten partiellen Remissionen lag nach der Transplantation bei 75% in der VTD und bei 53% in der TD Gruppe. Trotz der höheren Remissionsrate und längeren progressionsfreien Zeit zeigen die bisherigen Überlebensdaten allerdings keinen Unterschied. Von spanischen Autoren wurde der Vergleich zwischen VDT, VBCMP/VBAD+V mit TD berichtet. Die Raten an kompletter Remission lagen nach der Transplantation unter VDT bei 50%, unter VBCMP/VBAD+V bei 39% und unter DT bei 26%. VDT führte vermehrt zu Polyneuropathien während TTD mit einer höheren thromboembolischen Komplikationsrate verbunden war. Aus Holland wurde ein Studienkonzept in dem PAD (Bortezomib, Adriamycin, Dexamethason) mit VAD verglichen wurde, berichtet. Unter PAD wurden höhere Remissionsraten, längere progressionsfreie Überlebenszeiten erreicht, aber keine Verbesserung der Überlebenszeit erzielt. Patienten unter PAD hatten mehr Polyneuropathien.

Zytogenetische Risikofaktoren: Bei Patienten mit zytogenetischen Risikofaktoren konnte die gute Wirksamkeit von Velcade aber auch von Lenalidomid-hältigen Kombinationen bestätigt werden. Eine Ausnahme dürften Patienten mit 17p-Deletion darstellen, bei denen möglicherweise mit diesen Kombinationen etwas niedrigere Remissionsraten erzielt werden. Eine interessante Studie mit einer Thalidomid-Erhaltungstherapie wurde von Gareth Morgan aus Großbritannien vorgestellt. Thalidomid führte zwar bei Patienten mit inkompletter Remission zu einer Verbesserung der Remissionsqualität und zu einer trendweisen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, eine Verbesserung des Gesamtüberlebens konnte nicht erreicht werden. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass mit Thalidomid vorbehandelte Patienten nach Rezidiv weniger gut auf Nachfolgetherapien ansprechen. Auch hier war auffallend, dass Patienten mit 17p-Deletion von der Therapie keinen Vorteil haben.

Neue Medikamente: Am erfreulichsten waren die Ergebnisse der Phase-II Studien mit neuen Medikamenten, wobei vor allem ein neuer Proteasominhibitor (Carfilzomib) sowie ein neues IMiD (Pomalidomid) hervorzuheben sind. Wichtig auch ein neuer Heat-Shock-Proteininhibitor (Tanespimycin) und ein Histon-Deacetylase-Inhibitor (Vorinostat). Carfilzomib und Pomalidomid führten bereits als Monotherapie zu beachtlichen Remissionsraten. In Kombination mit Bortezomib waren die Therapieergebnisse naturgemäß noch besser. Die anderen beiden Medikamente (Tanespimycin, Vorinostat) wurden in Kombination mit Bortezomib getestet und zeigen gutes Ansprechen, wobei sogar einige Bortezomib-vorbehandelte Patienten nochmals auf die Bortezomib basierte Therapie angesprochen haben. Letztlich geben die Ergebnisse der Phase II Studien zur Hoffnung Anlass, dass in Bälde zunehmend mehr wirksamere Substanzen für die Betreuungsoptimierung von Patienten mit multiplem Myelom zur Verfügung stehen werden.



Bericht vom ASH-Kongress 2008 von Univ. Prof. Dr. Johannes Drach

12/10/2008 11:21:00 AM

Univ. Prof. Dr. Johannes Drach

Medizinische Universität Wien
Univ. Klinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie
Programmdirektor für Multiples Myelom und maligne Lymphome

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Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (San Francisco, 6.–9. Dezember 2008)

Eine Fülle von neuen Erkenntnissen zum Multiplen Myelom (MM) war heuer wieder auf dem Meeting der American Society of Hematology (ASH) zu erfahren. Wichtige, für die Behandlung relevante Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen:

Therapie im Setting der autologen Transplantation

Anhand mehrerer klinischer Studien ist nun gut etabliert, dass eine Bortezomib-hältige Induktionstherapie als neuer Standard vor geplanter Stammzelltransplantation gilt. Zwei grosse Studien zeigen dabei, dass die Bortezomib-hältige Behandlung nicht nur den Remissionsgrad verbessert, sondern auch zu einer Verlängerung des Progrerssions-freien Überlebens führt. Dies wurde für Bortezomib/Dexamethason in der französischen Studie IFM 2005/01 (präsentiert von Prof. Harousseau) sowie für die Kombination VTD (Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason) in der italienischen Studie (von Prof. Cavo vorgestellt) gezeigt. Weitere Studien, z. B. aus Spanien und Holland, welche derzeit noch eine kürzere Beobachtungszeit haben, berichten hinsichtlich der Remissionsraten ähnliche Ergebnisse wie die beiden oben genannten Studien.

Die laufenden Studien evaluieren weiter den Stellenwert der Kombinationen aus 3 Substanzen (neben VTD auch PAD (Bortezomib/Doxorubizin/Dexamethason) oder das CTD Schema (Cyclophosphamid/Thalidomid/Dexamethason), welches in England entwickelt wurde).

Erhaltungstherapie mit Thalidomid

Zwei neue Studien weisen darauf hin, dass eine Thalidomid-Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation nicht unkritisch eingesetzt werden soll. Vor allem die von Prof. Morgan (London) vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass ein Vorteil mit Thalidomid nur dann möglich ist, wenn noch keine komplette (oder nahezu-komplette Remission) mit der Hochdosistherapie erzielt werden konnte. Dabei ergibt sich ein Vorteil in der Progressions-freien Zeit (dies ist in Übereinstimmung mit bereits bekannten Daten, vor allem von der französischen Studiengruppe). Eine Verlängerung der Überlebenszeit ergibt sich aber aus der Studie von Morgan nicht, da das Überleben im Rezidiv nach Thalidomid deutlich verkürzt ist. Dies scheint besonders bei Vorliegen der chromosomalen Veränderung mit einer 17p-Deletion zuzutreffen.

Kurzes Überleben im Rezidiv nach Thalidomid-Erhaltungstherapie wurde auch in einer holländischen Studie beobachtet.

Daten zur Erhaltungstherapie mit Lenalidomid oder Bortezomib stehen nach wie vor aus, diese Ergebnisse müssen aber im Lichte der Daten mit Thalidomid genau anlaysiert werden, bevor eine Erhaltungstherapie empfohlen werden kann.

Erstlinientherapie beim älteren Patienten

Prof. Lokhorst stellte eine weitere Studie mit der Kombination Melphalan/Prednison (MP) plus Thalidomid (MP-T) im Vergleich zu herkömmlichem MP vor. Wie in den 4 bereits bekannten Studien führte MP-T zu einem besseren Ansprechen als MP, ebenso zu einer Verlängerung der Progressions-freien Zeit. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigte sich jedoch kein Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen, was möglicherweise wiederum mit der Thalidomid-Erhaltungstherapie und dem in Folge verkürzten Rezidiv-freien Überleben zu erklären ist.

Die Ergebnisse der sog. VISTA-Studie (MP plus Bortezomib im Vergleich zu MP) sind bereits publiziert, Prof. San Miguel berichtete jedoch über längere Verlaufsdaten, welche die ursprünglichen Ergebnisse weiter bestätigen. MP + Bortezomib ist dabei vor allem für Patienten mit Risikofaktoren (z. B. eingeschränkte Nierenfunktion, ungünstige Zytogenetik) vorteilhaft, jedoch auch bei älteren Patienten gut einsetzbar. Das ursprüngliche Schema enthält eine relativ dosis-dichte Gabe von Bortezomib, was die Nebenwirkungsrate mit Polyneuropathie zur Folge hat. Die spanische Studiengruppe hat in einer Nachfolgestudie ein etwas modifiziertes MP + Bortezomib Schema angewandt (ab dem zweiten Zyklus einmal wöchentliche Gabe von Bortezomib). Dabei blieb die Wirkung im wesentlichen erhalten, die Rate an Polyneuropathien ging aber signifikant zurück. Ähnliche Daten stellte auch Prof. Palumbo von der italienischen Studiengruppe vor. Das etwas modifizierte MP + Bortezomib Schema erwies sich somit als wirksame und gut verträgliche Kombination zur Behandlung von älteren Patienten mit MM.

Die amerikanische Studie mit Lenalidomid plus niedrig-dosiertem Dexamethason wurde ebenfalls bereits mehrmals vorgestellt. Die Ergebnisse hinsichtlich besserer Verträglichkeit (im Vergleich zu hochdosiertem Dexamethason) haben sich weiter gefestigt, und die aktuellen Daten zeigen ein 3-Jahres-Überleben von etwa 75%. Besonders bemerkenswert ist die Beobachtung, dass bei längerer Gabe von Lenalidomid/Dexamethason bislang vergleichbare Ergebnisse mit den Patienten nach Stammzelltransplantation erzielt wurden. Dieses Schema wird in einer aktuellen Studie daher mit MP-T verglichen.

Therapie des rezidivierten MM

In dieser Behandlungsphase stehen mittlerweile sehr vielfältige Therapieoptionen zur Verfügung. Neue Substanzen, herkömmliche Chemotherapie, oder diverse Kombinationen untereinander werden dabei in Abhängigkeit von Vortherapie, Krankheitsaktivität und Symptomatik angewandt.

Eine Reihe von neuen Substanzen befindet sich ebenfalls am Horizont: Eine neue Klasse von Proteasomen-Inhibitoren (z.B. Carfilzomib), ein neuer Vertreter aus der Gruppe der immun-modulatorischen Substanzen (Pomalidomid), verschiedene monoklonale Antikörper (z. B. gegen Interleukin-6 oder bestimmte Merkmale an der Oberfläche der Myelomzellen) sowie weitere, kleine Moleküle, welche wichtige Signalwege in den Myelomzellen blockieren, befinden sich in früher klinischer Erprobung. In Kürze können wir auch in Europa mit klinischen Studien mit den genannten Substanzen rechnen, sodaß der Fortschritt in der Therapie des MM sicher anhalten wird.

Ein Posterbericht soll noch erwähnt werden, weil die Daten einmal mehr aufzeigen, dass jede begleitende Therapie mit dem behandelnden Arzt abgesprochen werden soll. Die Einnahme von Vitamin C in höheren Dosierungen wird allgemein gerne als unterstützende Therapie angesehen. Aktuelle Untersuchungen zeigen jedoch, dass hochdosiertes Vitamin-C die Wirkung von Bortezomib deutlich abschwächt, weil dadurch die Verstoffwechselung in der Leber beschleunigt wird. Ob dies auch für andere Medikamente in der Myelomtherapie zutrifft, ist derzeit noch nicht untersucht. Diese Beobachtung erinnert sehr an frühere Beobachtungen, wo ähnliche Wechselwirkungen zwischen Johanniskraut und verschiedenen Chemotherapeutika beschrieben wurden.

Weitere Berichte vom ASH-Kongress 2008

  • ASH 2008 Bericht von Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig