Archive for März, 2009


Update vom XIIth International Myeloma Workshop Washington

03/10/2009 10:22:00 AM

Drach Johannes Univ. Prof. Dr. Johannes Drach

Medizinische Universität Wien
Univ. Klinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie
Programmdirektor für Multiples Myelom und maligne Lymphome

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Update vom XIIth International Myeloma Workshop
Washington D.C., 26. 2. – 1. 3. 2009

MM Experten trafen sich zu diesem 4-tägigen Workshop, um über die neuesten Erkenntnisse auf allen Gebieten der Myelomforschung zu berichten und zu diskutieren. Wichtige, für die Behandlung relevante Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen:

MGUS vor einem MM

Bislang war unklar, wie häufig tatsächlich die Vorstufe MGUS (monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz) vor einem MM zu finden ist. Zwei Untersuchungen bestätigen nun, dass praktisch alle Fälle von MM durch eine MGUS Vorphase gekennzeichnet sind. Damit werden nun auch therapeutische Konzepte aktuell, um insbesondere bei Vorliegen von Risikosituationen (z.B. IgA Paraprotein, abnorme Ratio bei den freien Leichtketten) eine Progression zu verhindern bzw. zu verzögern. Dazu werden nun beim asymptomatischen Myelom (auch als „smoldering myeloma“ bekannt) erstmals Studien durchgeführt (Lenalidomid/Dexamethason). Mit Ergebnissen ist aber erst nach langjähriger Beobachtung zu rechnen.


Neue Guidelines

Mehrere Expertengruppen beschäftigten sich mit den Themen „minimale Erfordernisse zur Diagnostik“, „Definition des Remissionsgrades, insbesondere komplette Remission“ sowie „Definition von Risikogruppen“. Damit sollen einheitliche Richtlinien zu diesen Themenkreisen erreicht werden. Entsprechende Manuskripte werden nun veröffentlicht und stehen dann allgemein zur Verfügung. Diese Richtlinien stellen einen wesentlichen Fortschritt vor allem im diagnostischen Bereich dar.


Therapie im Setting der autologen Transplantation

Anhand mehrerer klinischer Studien ist nun gut etabliert, dass eine Bortezomib-hältige Induktionstherapie als neuer Standard vor geplanter Stammzelltransplantation gilt. Zwei grosse Studien zeigen dabei, dass die Bortezomib-hältige Behandlung nicht nur den Remissionsgrad verbessert, sondern auch zu einer Verlängerung des Progrerssions-freien Überlebens führt. Dies wurde für Bortezomib/Dexamethason in der französischen Studie IFM 2005/01 (präsentiert von Prof. Harousseau) sowie für die Kombination VTD (Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason) in der italienischen Studie (von Prof. Cavo vorgestellt) gezeigt. Weitere Studien, z. B. aus Spanien und Holland, welche derzeit noch eine kürzere Beobachtungszeit haben, berichten hinsichtlich der Remissionsraten ähnliche Ergebnisse wie die beiden oben genannten Studien.

Die laufenden Studien evaluieren weiter den Stellenwert der Kombinationstherapien, d.h. ob Kombinationen aus 3 Substanzen (neben VTD auch PAD (Bortezomib/Doxorubizin/ Dexamethason) oder das CTD Schema (Cyclophosphamid/Thalidomid/Dexamethason, welches in England entwickelt wurde), einer Zweier-Kombination (Bortezomib/Dexametahson) überlegen sind.


Erhaltungstherapie mit Thalidomid

Wie schon beim ASH Meeting 2008 berichtet, zeigen aktuelle Studien, dass eine Thalidomid-Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation nicht unkritisch eingesetzt werden soll. Vor allem die von Prof. Morgan (London) vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass ein Vorteil mit Thalidomid nur dann möglich ist, wenn noch keine komplette (oder nahezu-komplette Remission) mit der Hochdosistherapie erzielt werden konnte. Dabei ergibt sich ein Vorteil in der Progressions-freien Zeit (dies ist in Übereinstimmung mit bereits bekannten Daten, vor allem von der französischen Studiengruppe). Eine Verlängerung der Überlebenszeit ergibt sich aber aus der Studie von Morgan nicht, da das Überleben im Rezidiv nach Thalidomid deutlich verkürzt ist. Dies scheint besonders bei Vorliegen der chromosomalen Veränderung mit einer 17p-Deletion zuzutreffen.

Kurzes Überleben im Rezidiv nach Thalidomid-Erhaltungstherapie wurde auch in einer holländischen Studie beobachtet. Daten zur Erhaltungstherapie mit Lenalidomid oder Bortezomib stehen nach wie vor aus, diese Ergebnisse müssen aber im Lichte der Daten mit Thalidomid genau anlaysiert werden, bevor eine Erhaltungstherapie empfohlen werden kann.


Erstlinientherapie beim älteren Patienten

Bezüglich der bekannten Studien ergeben sich aktuell keine neuen Erkenntnisse im Vergleich zum ASH Meeting 2008. Bei der Kombination Melphalan/Prednison (MP) plus Thalidomid (MP-T) ergibt sich im Vergleich zu herkömmlichem MP weiterhin in 5 Studien ein Vorteil bezüglich der progressionsfreien Zeit. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigt sich jedoch ein Vorteil nur bei 2 Studien. Dies ist möglicherweise wiederum mit der Thalidomid-Erhaltungstherapie und dem in Folge verkürzten Rezidiv-freien Überleben zu erklären.

Auch hinsichtlich der Kombination MP plus Bortezomib (VMP) wurden die jüngsten Erfahrungen bestätigt: VMP ist dabei vor allem für Patienten mit Risikofaktoren (z. B. eingeschränkte Nierenfunktion, ungünstige Zytogenetik) vorteilhaft, jedoch auch bei älteren Patienten gut einsetzbar. Gerade für die Patienten über 75 empfiehlt sich allerdings eine Dosisreduktion von Bortezomib, wie es Prof. Palumbo in seiner Studie durchgeführt hat (Bortezomib einmal wöchentlich). Damit blieb die Wirkung von VMP im wesentlichen erhalten, die Rate an Polyneuropathien ging aber signifikant zurück.

Auch hier stellt sich nun die Frage, ob die Effektivität durch eine weiteren Kombination noch gesteigert werden kann (z.B. VMPT – Bortezomib, Melphalan, Prednison, Thalidomid). Diese Studien sind aber erst in einer sehr frühen Phase der Auswertung. In diesem Zusammenhang wurde auch heftig diskutiert, ob die Kombinationstherapien oder eher der Einsatz der einzelnen Substanzen hintereinander zu bevorzugen ist. Die Meinung vieler Experten geht dahin, dass diese Frage nicht generell zu beantworten ist, da eine Therapieentscheidung von einer Reihe von Faktoren abhängig ist (Art der Myelomerkrankung, Alter des Patienten, Begleiterkrankungen, usw.).

Die amerikanische Studie mit Lenalidomid plus niedrig-dosiertem Dexamethason wurde ebenfalls bereits mehrmals vorgestellt. Die Ergebnisse hinsichtlich besserer Verträglichkeit (im Vergleich zu hochdosiertem Dexamethason) haben sich weiter gefestigt, und die aktuellen Daten zeigen ein 3-Jahres-Überleben von etwa 75%. Besonders bemerkenswert ist die Beobachtung, dass bei längerer Gabe von Lenalidomid/Dexamethason bislang vergleichbare Ergebnisse mit den Patienten nach Stammzelltransplantation erzielt wurden. Dieses Schema wird in einer aktuellen Studie daher mit MP-T verglichen.


Ausblick auf neue Therapieansätze

Eine Reihe von neuen Substanzen befindet sich in klinischer Erprobung: Dabei befinden sich 3 neue Substanzen in weltweit laufenden Registrierungsstudien:

  • Ein Inhibitor von Hitzeschock-Protein 9 (Tanespicamycin) in Kombination mit Bortezomib. Diese Kombination besitzt hohe Wirksamkeit, um in Myelomzellen den sog. programmierten Zelltod (Apoptose) einzuleiten.
  • Ein Inhibitor eines sog. Signaltransduktionsweges (AKT) durch Perifosin. Wiederum wird die Kombination mit Bortezomib gesucht, um die Apoptose in den Myelomzellen einzuleiten.
  • Ein sog. Histon-Deacetylase-Inhibitor, der als SAHA (Vorinostat) bezeichnet wird. Durch den kombinierten Einsatz mit Bortezomib können damit Resistenzen der Myelomzellen überwunden werden.

Weitere neue Substanzen in klinischer Testung:


Neues zur Knochenerkrankung beim Myelom

Zur Behandlung der Knochenerkrankung beim MM sind Bisphosphonate seit Jahren ein etablierter Standard. Aufgrund rezenter Berichte über bestimmte Nebenwirkungen (insbesondere Osteonekrosen im Bereich des Kieferknochens) wurde der Einsatz der Bisphosphonate neu definiert. Im Gegensatz zu früheren Empfehlungen sollen Bisphosphonate nicht mehr als Dauertherapie eingesetzt werden; bei Erreichen einer Remission und Fehlen einer Krankheitsaktivität im Bereich des Knochens (spätestens zwei Jahre nach Behandlungsbeginn) kann eine Therapie mit Bisphosphonaten pausiert werden.

Neben der medikamentösen Therapie mit Bisphosphonaten steht bei Wirbelkörper-Kompressionsfrakturen auch die sog. Kyphoplastie zur Verfügung. Dabei wird nach Einbringen einer Punktionsnadel im betroffenen Wirbelkörper mit Druck der eingebrochene Wirbel wieder aufgerichtet und anschliessend mit Knochenzement aufgefüllt. Eine rasche Schmerzlinderung und Verhinderung weiterer Komplikationen ist die Folge. Der Wert dieses Verfahrens wird anhand einer neuen Studie (von Prof. Berenson, Los Angeles, vorgestellt) bestätigt. Patienten mit neu aufgetretener Kompressionsfraktur sollten daher Orthopäden bzw. interventionellen Radiologen mit entsprechender Erfahrung vorgestellt werden.

Auch neue Substanzen sind für dieses Einsatzgebiet in Entwicklung. Am weitesten fortgeschritten ist dabei die Substanz Denosumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den sog. RANK-Ligand, einer ganz wichtigen Substanz, welche an der Aktivierung der „Knochenfress-Zellen“ beteiligt ist.