Archive for Dezember, 2009


ASH-Kongress 2009 : NHL und CLL

12/10/2009 2:07:00 PM

Dr. Thomas Nösslinger

3. Med. Abteilung für Hämatologie und Onkologie
Hanusch Krankenhaus, Heinrich-Collin-Str. 30, 1140 Wien

Hanusch Krankenhaus Wien

Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (New Orleans, 5.–8. Dezember 2009)

Neues zu NHL und CLL

NHL (Non-Hodgkin Lymphome)

NHL (Non-Hodgkin Lymphome)

Ein Highlight waren heuer sicherlich die schon mit großer Spannung erwarteten Ergebnisse der Untersuchung von Bendamustin als chemotherapeutischer Kombinationspartner von Rituximab in der Erstlinienbehandlung von PatientInnen mit therapiebedürftigen indolenten B-zelligen Non Hodgkin Lymphomen, inklusive Mantelzell-Lymphom (Abstract 405, Rummel et al). In dieser prospektiv randomisierten Phase III Studie der deutschen Study Group Indolent Lymphomas (StiL) wurde die Standardinduktions-Chemo/Immuntherapie R-CHOPx6 mit R-Bendamustinx6 (R-B) verglichen, wobei Bendamustin mit 90 mg/m2 an den Tagen 1+2 verabreicht wurde (Wiederholung alle 4 Wochen). 513 randomisierte Patienten (medianes Alter 64 Jahre) waren auswertbar, primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). 55% der Patienten litten an einem follikulären Lymphom, 18% an einem Mantelzell-Lymphom und 27% an anderen indolenten NHL´s.

Primär war diese Studie als sogenannter „non-inferiority trial“ konzipiert, die Resultate sprachen jedoch, nach einer medianen Beobachtungszeit von 32 Monaten, eine ganz andere Sprache; in allen relevanten Studienendpunkten schnitt R-B signifikant besser ab (Tabelle 1), unter anderem auch in der medianen Zeit bis zur nächsten notwendigen Behandlung (TTNT), die gerade bei indolenten Lymphomen einen relevanten Faktor für die PatientInnen und Ihre Lebensqualität darstellt. Im Detail konnte das PFS um beeindruckende 20 Monate verlängert werden, und auch die Anzahl der kompletten Remissionen stieg signifikant von 30% auf 40%. Zudem war die Prüfmedikation deutlich besser verträglich als der alte Standard. Die PatientInnen im R-CHOP Arm litten signifikant häufiger an Grad 3/4 Neutropenie (46% vs 10%), mussten daher signifikant öfter G-CSF erhalten (20% vs 4% aller Zyklen) und hatten dennoch signifikant mehr infektiöse Episoden. Im R-B Arm trat hingegen mehr Hauttoxizität auf (Erytheme, Juckreiz). Letztlich nicht unerheblich scheint das fast gänzliche Ausbleiben von Haarausfall im Prüfarm.

Zusammenfassend hat R-Bendamustin großes Potential, ein neuer Standard bei der Erstlinientherapie indolenter Non-Hodgkin Lymphome zu werden.

Fact Box

R-B R-CHOP HR p
PFS (Monate) 54,8 34,8 0.57 0.0001
CR (%) 39,6 30,0 0.02
ORR (%) 92,7 91,3 NS
TTNT (Monate) nicht erreicht 37,5 0.52 0.0002

CLL (Chronisch Lymphatische Leukämie)

Herausragend war sicherlich das update der CLL-8 Studie, die bereits 2008 beim ASH Meeting erstmals vorgestellt wurde (Abstract 535, Hallek et al). Diese prospektiv randomisierte Phase III Untersuchung verglich FC (Fuldarabin, Cyclophosphamid) mit Rituximab-FC in der Erstlinientherapie der therapiebedürftigen CLL. Die wesentlichen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Wie bereits berichtet, konnte die CR Rate von knapp 22% auf 44% verdoppelt werden, und das progressionsfreie Überleben um 20 Monate verlängert werden. Das beeindruckende des heurigen Update war, dass erstmals in einer randomisierten Studie ein signifikanter Überlebensvorteil für ein Therapieschema in der Erstbehandlung der CLL gezeigt werden konnte.

Weiters wurden auch Ergebnisse für spezifische zytogenetische Subgruppen präsentiert. So profitierten PatientInnen mit 13q-, 11q- oder Trisomie 12 signifikant, während dies bei PatientInnen mit del17p, wie zu erwarten war, nicht der Fall war. Überraschenderweise hatten jedoch auch PatientInnen, die keine dieser spezifischen Karyotypveränderungen aufwiesen, keinen Vorteil von der R-FC Behandlung.

Auch die Problematik, dass in der letztjährigen Auswertung Binet-C PatientInnen nicht signifikant vom experimentellen Arm profitierten, wurde erneut diskutiert und näher beleuchtet. So konnten in diesem fortgeschrittenem Stadium im Median nur eine unzureichende Anzahl an Zyklen verabreicht werden. Vergleicht man nur die Gruppen, die zumindest vier Therapiezyklen erhielten, so zeigt sich letztlich ein eindeutiger Vorteil für die Chemo-Immuntherapie.

Fact Box

R-FC FC HR p
CR (%) 44,1 21,8 <0.001
ORR (%) 95,1 88,4
PFS (Monate) 51,8 32,8 0.56 <0.001
3 Jahres-PFS (%) 65 45 <0.001
3 Jahres-OVS (%) 87,2 82,5 0.66 0.01

Ein zweiter wesentlicher Aspekt, der sich durch mehrere CLL-Präsentationen zog, war die Gefahr starker Nebenwirkungen durch den monoklonalen Antikörper Alemtuzumab. Während die Kombination mit Fludarabin in der Zweitlinientherapie (Abstract 537, Engert et al) keinerlei erhöhte Toxizität aufwies, mussten in anderem Setting zwei Studien verfrüht gestoppt werden: sowohl die Kombination mit FC im Rezidiv (Abstract 209, Elter et al) als auch die Konsolidierung nach FC Erstlinienbehandlung (Abstract 538, Lepretre et al) erwies sich als zu nebenwirkungsreich, wobei überwiegend infektiöse Komplikationen beobachtet wurden. Lediglich in der Studie vom M.D. Anderson Cancer Center (Abstract 208, Parikh et al), wo Alemtuzumab in der Erstlinientherapie mit R-FC kombiniert wurde (CFAR), zeigte sich ein akzeptables Nebenwirkungsprofil, das mit dem von R-FC vergleichbar war.

Berichte vom ASH-Kongress 2009


Interessante Artikel und Links


ASH-Kongress 2009 : Myelodysplasien

12/10/2009 1:55:00 PM

Univ. Doz. Dr. Michael Pfeilstöcker

3. Med. Abteilung für Hämatologie und Onkologie
Hanusch Krankenhaus, Heinrich-Collin-Str. 30, 1140 Wien

Hanusch Krankenhaus Wien

Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (New Orleans, 5.–8. Dezember 2009)

Neue Entwicklungen bei Myelodysplasien

Der größte und weltweit wichtigste Hämatologiekongress bot auch 2009 wieder eine Vielzahl an interessanten Beiträgen zu innovativen wissenschaftlichen Erkenntnissen auf allen Gebieten der Bluterkrankungen. Die Präsentationen zu Myelodysplastischen Syndromen gewinnen zunehmend an Interesse, da für die meisten Patienten, abgesehen von unterstützender supportiver Therapie, nunmehr auch spezifische krankheitsbeeinflussende Therapien verfügbar sind oder in naher Zukunft sein werden. Von vielen neuen Ansätzen lässt sich die Wertigkeit für die Zukunft derzeit noch nicht abschätzen, aus der Vielzahl der Präsentationen im folgenden daher eine Auswahl mit schon heute klinisch relevanten Themen.

IMIDS

Lenalidomid (Revlimid®)wird für viele verschiedene Bluterkrankungen eingesetzt, Daten liegen auch für MDS vor: während Hochrisikopatienten nur zu einem geringen Anteil ansprechen, ist bei Niedrig-Risiko Patienten und hier vor allem bei Patienten mit 5q- die Ansprechrate sehr hoch, Transfusionsunabhängigkeit ist erreichbar, bei isoliertem 5q- sind auch zytogenetische Remissionen möglich. Die FDA hat für Lenalidomid bereits auf Basis von Phase II Studien eine Zulassung erteilt, fehlende Phase III Daten sowie Bedenken über eine erhöhte Rate an akuten Leukämien (AML) unter Lenalidomid hat eine europäische Zulassung bisher verhindert.
ASH 2009
Eine Placebo kontrollierte randomisierte Phase III Studie (MDS-004) bei Niedrigrisiko MDS und 5q- bestätigt die guten Phase II Ergebnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die Rate an AML (7,7% unter Lenalidomid) war in allen Armen (auch Placebo) vergleichbar.

Diese nicht erhöhte Leukämierate wurde auch durch eine multizentrische retrospektive Analyse bestätigt: von 303 unbehandelten Patienten gingen hier 15% in eine AML über, Risikofaktoren waren Risikoscore nach IPSS und WPSS Score, Knochenmarksblasten >5%, und Transfusionsbedarf bei Diagnose. Diese Zahlen sind vergleichbar mit den bisherigen Phase II Daten zu Lenalidomid, in diese Studien waren nur transfusionsbedürftige Patienten eingeschlossen worden. Ergänzt wurde dies durch einen Bericht über eine höhere AML Transformationsrate bei Patienten, die auf Lenalidomid nicht ansprechen, insbesondere keine zytogenetische Remission erzielen. Ein höheres AML Risiko unter Lenalidomid dürfte daher auf Grund der Datenlage nicht vorliegen, ob nunmehr mit diesen Ergebnissen eine EMEA Zulassung für diese Indikation erreichbar ist, wird die Zukunft weisen.

Weitere Erfahrungen zu Lenalidomid bei Hoch-Risiko Patienten mit Chromosome 5 Aberrationen wurden von der Nordic Group präsentiert. Im Einklang mit bisherigen Daten konnten nur wie bisher bei einzelnen Patienten überzeugende Ergebnisse gesehen werden.

Hypomethylierung

Die Therapie von Hochrisiko MDS mit Azacytidin (Vidaza®) ist seit der Publikation der Aza 001 Studie etabliert. Wie bei jeder neu eingeführten Therapie bleiben Fragen offen, diese wurden in Subgruppenanalysen oder kleineren Studien untersucht. Die Substanz wird auch für andere Indikationen wie AML, in Kombinationen sowie als orale Applikationsform weiterentwickelt und daher am ASH intensiv diskutiert.
ASH 2009: Subgruppen
Ältere Patienten, für die eine Chemotherapie meist nicht in Frage kommt – scheinen wie französische Daten zeigen – besonders auf Grund der guten Verträglichkeit von Azacytidin zu profitieren. Englische Daten bestätigen den Eindruck, dass auch Patienten mit Hochrisiko-Karyotyp, für die abgesehen von der meist wegen Begleiterkrankungen und Alter nicht möglichen allogenen Transplantation keine Therapieoptionen bestehen, von Vidaza® profitieren.
Verabreichung
Die Vergleichbarkeit der Gaben intravenös oder unter die Haut wurde gezeigt. Zur Frage der Dosis pro Zyklus und der Verteilung auf Einzeltage zeigte die spanische Gruppe ein besseres Effizienz/Sicherheitsprofil für das zugelassene Schema. In der US Beobachtungsstudie AVIDA wurden keine Unterschiede im Ansprechen bei alternativen Schemata gesehen, allerdings sind in dieser Datenbank viele Niedrig-Risiko Patienten enthalten. Vom Patientenstandpunkt sind vor allem die Phase I Daten zu oralem Azacytidin von Interesse, da eine Verabreichung als Tablette einen bedeutenden Vorteil für die Lebensqualität bringen könnte: die Ansprechrate war vergleichbar zur Aza 001 Studie, die Verträglichkeit gut, Daten zu Überlebenszeiten sind naturgemäß noch offen, ebenso das optimale Verabreichungsschema.

Immunsuppression

Insbesondere für Patienten mit hypozellulärem MDS ist eine Therapie mit ATG +/- CSA zu erwägen. Der monoklonale Antikörper Alemtuzumab (Campath®) wird in der Lymphomtherapie eingesetzt und wirkt unter anderem immunsuppressiv.
ASH 2009:
Alemtuzumab (Campath®) wurde nunmehr als immunsuppressive Substanz bei MDS untersucht. Daten einer Phase II Pilotstudie zeigten anhaltende Remissionen bei Patienten mit mittlerem Risiko, günstigem Alter und „passendem“ HLA Status: Gesamtansprechrate int-1 89%, int-2 67%, Transfusionsunabhängigkeit bei 75%, nach 12 Monaten waren 83% der Responder weiterhin in Remission.
NB:
Weitere Daten sind abzuwarten, außerdem ist die Eignung von Patienten für eine massive Immunsuppression vor Therapiebeginn genau zu untersuchen.

TPO Mimetika und Rezeptoragonisten

Thrombozytopenie stellt ein großes Problem bei MDS dar, TPO Mimetika und Rezeptoragonisten, die bei anderen Ursachen der Thrombopenie bereits zugelassen wurden, könnten auch bei MDS wirksam sein, Romiplostim (Nplate®) ist hier die in der Indikation MDS am weitesten entwickelte Substanz, in einer Phase 2 Studie zeigte sich Wirksamkeit, allerdings auch vorübergehende Blastenvermehrungen.
ASH 2009
Zur abgeschlossenen Phase II Studie wurden am ASH die Daten der zugehörigen Verlängerungsstudie präsentiert: Patienten mit Thrombozyten =50×109/L nach Ende der Primärstudie ohne Hinweis auf Progress des MDS wurden eingeschlossen, Romiplostim zeigte ein akzeptables Sicherheitsprofil, die Mehrzahl der Patienten erreichte ein anhaltendes Plättchenansprechen (Responserate 82%, 61% zeigten Ansprechen länger als 8 Wochen).

Verabreichung von Romiplostim als Unterstützung von Basistherapien ist eine logische Weiterentwicklung, Kombinationen mit Azacytidin, Decitabine und Lenalidomid wurden gezeigt. Eine Vielzahl an Präsentationen zu Romiplostim und anderen Substanzen wie z.B. Elthrombopaq zeigten das Potential für die MDS –Therapie.

Eisenchelationstherapie

Die Notwendigkeit zur Eisenchelationstherapie bei transfusionsbedürftigen Niedrigrisiko – MDS Patienten mit Eisenüberladung ist mittlerweile etabliert.
ASH 2009
Weitere retrospektive Belege zum Überlebensvorteil unter Chelation wurden als „matched pair“ Analyse des Düsseldorfer Zentrums präsentiert. Prospektive Daten werden vom European Leukemia Net erarbeitet, die präsentierte Interimsanalyse kann noch nicht abschliessend bewertet werden. Zur Kontrolle der Therapieeffizienz wurden neue Daten präsentiert: Methoden zur Untersuchung des Leber und Herzeisengehalts mittels Kernspintomographie sind nunmehr validiert und können die regelmäßigen Ferritin Messungen ergänzen. Zur Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit des oralen Chelators Deferasirox (Exjade®)wurden Daten einer koreanischen Studie sowie das 2 Jahres Update der amerikanischen US-03 Studie präsentiert. Deutsche Daten belegen die gleichgute Wirksamkeit in chelationsnaiven oder mit Desferal® vortherapierten Patienten.

Berichte vom ASH-Kongress 2009


Interessante Artikel und Links


ASH-Kongress 2009 : Highlights

12/10/2009 1:39:00 PM

Univ. Prof. Dr. Johannes Drach

Medizinische Universität Wien
Univ. Klinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie
Programmdirektor für Multiples Myelom und maligne Lymphome

Mehr Informationen…

Hightlights vom Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (New Orleans, 5.–8. Dezember 2009)

Auch beim diesjährigen ASH Kongress, welcher vom 4. bis 8.Dezember 2009 in New Orleans stattgefunden hat, wurde einmal mehr die gestiegene Bedeutung zum Verständnis der Grundlagen und der Therapie des Multiplen Myelom aufgezeigt: Etwa 25% aller Vorträge und Poster hatten das Multiple Myelom zum Thema – und das bei mehr als 3000 eingereichten Beiträgen!

Wichtige Beiträge zusammengefasst

Induktionstherapie/ autologe Transplantation für den „jungen Myelom Patienten“, hier ist es sehr wichtig, hervorzuheben, dass nicht nur das Alter eine Rolle spielt (jünger als 65 oder 70 Jahre), sondern vor allem der gute Allgemeinstand des zu transplantierenden Patienten. Die Induktionstherapie, d.h. die erste Therapiephase, welche vor einer geplanten Stammzelltransplantation durchgeführt wird, stützt sich heute auf Bortezomib ( Velcade ® )hältige Kombinationen (z.B. mit Thalidomid und Dexamethson, oder Doxorubicin + Dexamethason, oder auch Cyclophosphamid + Dexamethason). Da diese Therapiephase nur 3 bis 4 Zyklen in Anspruch nimmt, sind die Nebenwirkungen meist gering; die Wirksamkeit ist aber eindrucksvoll: so kann bei etwa 90% der Patienten zumindest eine partielle Remission erzielt werden, in einem erheblichen Anteil sogar bereits eine komplette Remission. Die Gewinnung von Stammzellen ist unter Zugabe des Wachstumsfaktors G-CSF problemlos möglich. Der italienische Myelomspezialist Prof. Palumbo aus Turin, präsentierte in seinem Vortrag erste vielversprechende Ergebnisse für Lenalidomid (Revlimid ® )- haltige Induktionstherapien,- auch diese führen zu einem sehr guten Ansprechen und zur möglichen Stammzellsammlung (unter Zugabe von Cyclophosphamid sowie G-CSF). Dies ist in Übereinstimmung mit Daten aus amerikanischen Studien.

Konsolidierung bzw. Erhaltungstherapie

Der Remissionsstatus am Ende der Behandlung besitzt eine besonders wichtige Bedeutung. Wenn nach Stammzelltransplantation keine komplette Remission vorliegt, kann eine zweite Transplantation vorgenommen werden, oder aber auch eine Konsolidierung unter Einschluss einer neuen Substanz. Thalidomid kann den Remissiongrad verbessern, allerdings haben bereits frühere Studien gezeigt, dass dies oft mit Nebenwirkungen verbunden ist, und eine längerdauernde Therapie mit Thalidomid wird in dieser Phase nur von wenigen Patienten toleriert. Aktuelle Studiendaten zeigen erstmals, dass auch Lenalidomid oder Bortezomib zu einer Verbesserung des Remissionsstaus beitragen können, wenn damit eine Konsolidierung nach Transplantation durchgeführt wird. Bevor dies zu einem Standard wird, benötigen wir allerdings längere Verlaufsdaten, wie sich dies auf die Remissionsdauer auswirkt.

Erstlinientherapie beim älteren Patienten

Auch für diese Patientengruppen, welche den Großteil der Erstlinien Myelom Patienten darstellen, stehen nun verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung. Das Jahrzehntelang verwendete MP (Melphalan/ Prednisolon) Schema wird nun immer mehr vom MPT (Zugabe von Thalidomid) Schema abgelöst, dieses führt zu einem wesentlich besserem Ansprechen. Eine Thromboseprophylaxe (entweder mit Thrombo ASS oder niedrig molekularen Heparin wie z.B. Lovenox) wird hierbei dringend empfohlen. Die orale immunmodulatorische Substanz Lenalidomid (ein „verbessertes“ Thalidomid) wurde in einer 3- armigen Studie ebenfalls in Kombination mit MP (einmal mit und einmal ohne Erhaltungstherapie) versus der früheren Standardtherapie MP an 459 Patienten( älter als 65 Jahre) mit neudiagnostiziertem Myelom untersucht (MM-015 Studie).Die Interimsanalysen zeigen auch hier einen klaren Vorteil für die Dreier Kombination, der Studienarm mit einer Revlimid ® Erhaltungstherapie schnitt eindeutig am Besten ab, die mittlere Beobachtungsdauer ist allerdings noch sehr kurz. Eine weitere Therapiemöglichkeit stellt auch das sogenannte VMP Schema dar (Velcade®/ Melphalen/ Prednisolon) dar. Auch dieses Schema führt zu einem ausgezeichnetem Ansprechen, nachdem VELCADE® bekanntermaßen zum Auftreten von peripheren Neuropathien (Empfindungsstörungen in den Händen und/ oder Füssen) führen kann, disskutierten hier die Experten, über ein abgewandeltes, nebenwirkungsärmeres Therapieschema ( Velcade ®Gabe nur einmal pro Woche statt zweimal wöchentlich). Beim ersten Anzeichen einer peripheren Neuropathie ist es besonders wichtig, Ihren behandelten Arzt darüber zu informieren, damit gegebenenfalls eine Dosisreduktion durchgeführt werden kann. Das VMP Schema eignet sich besonders gut für Patienten mit erhöhten Risikofaktoren (z.B. eingeschränkte Nierenfunktion, hohe Tumormasse, ungünstige Zytogenetik).

Rezidivtherapie

Aufgrund der vielen neuen Substanzen, welche in den letzten Jahren auf den Markt gekommen sind, steht uns Ärzten nun in der Therapie des rezidivierten Myeloms ein breites Therapiespektrum zur Verfügung. Substanzen wie Bortezomib oder Lenalodimd sind ausgzeichnete Kombinationspartener für bereits seit Jahrzehnten bekannte Substanzen ( z. B. Cyclophosphamid, Doxorubicin ). Auch Bendamustin, eine alkylierende Substanz welche in Deutschland bereits seit Jahrzehnten angewandt wird, und in Amerika bereits für die Therapie von indolenten B- Zell Lymphomen zugelassen ist ( Handelsname: Treanda®)scheint beim relapsierten Myelom in Kombination mit Cortison oder auch in Kombination mit Velcade ® eine sehr effektive Therapieoption darzustellen. Erste, sehr vielversprechende Ergebnisse zeigte auch einen neue Generation der Proteasom –Inhibitoren: Carfilzomib. Diese Substanz, im Wirkmechanismus ähnlich dem Bortezomib (jedoch länger anhaltende Blockade des Proteasoms), zeigt in Kombination mit Dexamethson auch bei bereits mit Bortezomib vorbehandelten Patienten beeindruckende Ergebnisse. Ein großer Vorteil dieser neuen Substanz ist das günstige Nebenwirkungsprofil (bislang zeigen die Studien nur eine geringe Rate an peripheren Neuropathien). Weitere klinische Prüfungen sind allerdings notwendig, um das volle Wirkungsspektrum dieses Präperates zu erfassen; eine grosse internationale Studie, an der auch einige österreichische Zentren teilnehmen werden, ist unmittelbar in Vorbereitung. Auch einen neue immunmodulatorische Substanz ist in klinischer Prüfung (Pomalidomid, früher CC-4047). Selbst bei Lenalidomid-vorbehandelten Patienten liess sich in einigen Fällen noch ein Ansprechen beobachten, das Nebenwirkungsprofil scheint dem Lenalidomid ähnlich zu sein (Thromboseprophylaxe; engmaschige Blutbildkontrollen). Eine Vielzahl von Substanzen befinden sich in früher Entwicklung – bislang lässt sich schwer abschätzen, wo der Stellenwert in Zukunft sein wird. Das gilt vor allem für das Gebiet der monoklonalen Antikörper, wo sich bislang keine Substanz mit dem Potential wie „Rituximab bei den Lymphomen“ etablieren konnte – wir alle hoffen, dass sich das in naher Zukunft ändern wird!

Berichte vom ASH-Kongress 2009


Interessante Artikel und Links


Bericht über ASH-Kongress 2009 von Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

12/10/2009 1:26:00 PM

Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital, Wien

Mehr Informationen…

Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (New Orleans, 5.–8. Dezember 2009)

Der 41. Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie wurde zwischen 5. und 8. Dezember 2009 in New Orleans abgehalten. Zum Thema multiples Myelom und anderen Plasmazell-Erkrankungen wurden mehr als 400 Abstrakts angenommen. Folgende Ergebnisse sind meines Erachtens besonders bemerkenswert:

Jüngere Patienten

Neue Induktionsregime – allgemeine Betrachtung: Mehrere Studien belegen die bessere Wirkung von Induktionstherapien (Behandlungen vor der Stammzelltransplantation), die neue Medikamente in die Therapieprotokolle integrieren. Die Protokolle Bortezomib-Dexamethason, Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason, Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason und Cyclophosphamid-Thalidomid-Dexamethason zeigten im Vergleich zu Kombinationen mit „älteren“ Medikamenten signifikant bessere Ansprechraten vor und nach der autologen Stammzelltransplantation (ASCT), sowie längeres progressionsfreies Überleben (PFS). Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens konnte aber bisher nicht nachgewiesen werden. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte ein Bortezomib-basiertes oder alternativ ein Lenalidomid-basiertes Regime für die Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation herangezogen werden.

Neue Induktionsregime – spezielle Studien: Der Vergleich von 3 Induktionstherapien, nämlich zwischen VDT, TD und VBMCP/VBAD/Bortezomib ergab eine signifikant bessere Remissionsqualität für VDT gegenüber DT vor und nach der Stammzelltransplantation und intermediäre Ergebnisse für das Multichemotherapieprotokoll. Die Zeit bis zur Progression sowie die PFS war mit VDT signifikant besser als mit TD, bezüglich Überleben fand sich aber nach 3 Jahren Nachbeobachtung kein Unterschied. Bei Patienten mit extramedullärem Myelom, sowie bei jenen mit ungünstiger Zytogenetik, fand sich eine verkürzte PFS.

Von der deutschen Studiengruppe wurden Ergebnisse mit der VCD (Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason) Induktionstherapie vor Doppel-ASCT oder auto-allo Transplantation präsentiert. Nach 3 Zyklen VCD fand sich eine Remissionsrate von 85%.

Ein von der französischen Arbeitsgruppe (IFM) durchgeführter Vergleich von Bortezomib-Dexamethason (VD) mit niedrig dosiertem Bortezomib plus Thalidomid und Dexamethason (vTD) ergab eine höhere Ansprechrate für die Tripplekombination bei sehr guter Toleranz. Die Rate an signifikanten Neuropathien (> Grad 3) lag unter vTD Behandlung bei 2%. Die Autoren empfehlen dieses Regime zur Induktionsbehandlung vor ASCT.

Optimierung der Konditionierungstherapie für die Stammzelltransplantation: Durch die Integration von Bortezomib in die Hochdosistherapie mit Melphalan 200mg/m2 konnte die Rate an kompletten und sehr guten partiellen Remissionen nach der ASCT erhöht werden.

Konsolidierungstherapie nach Stammzelltransplantation: Die schon zuvor berichteten Ergebnisse mit einer Konsolidierungstherapie (VTD x 2, gefolgt von modifizierten VTD in 3-monatigen Intervallen x 4) nach einer vorangegangen ASCT wurden aktualisiert vorgestellt. Mit diesem Konzept konnte bei 20% der Patienten eine molekulare Remission erreicht und diese über die gesamte bisherige Nachbeobachtungszeit aufrecht erhalten werden. Dagegen kam es bei einem Teil der Patienten ohne molekulare Remission nach unterschiedlicher Remissionsdauer zu einer neuerlichen Krankheitsprogression. Die nordische Arbeitsgruppe (NMSG) zeigte einen signifikanten Vorteil für eine Konsolidierungstherapie mit insgesamt 20 Applikationen von Bortezomib (2 Zyklen mit zweimal wöchentlicher Verabreichung und 4 Zyklen mit einmal wöchentlicher Applikation), die 3-8 Monate nach ASCT verabreicht wurden. Im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe konnte die Rate an CR/nCR 9 Monate nach ASCT auf 54% in der Konsolidierungsgruppe im Vergleich zu 35% in der Kontrollgruppe angehoben werden. In einer Studie der französischen Gruppe (IFM) wurden die Patienten nach einer Hochdosistherapie einer Konsolidierungsbehandlung mit 2 Zyklen Lenalidomid-Dexamethason behandelt und danach in eine Gruppe mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie und in eine Kontrollgruppe randomisiert. Durch die Konsolidierungstherapie konnte die Rate kompletter Remissionen nach Transplantation signifikant erhöht werden. Die Ergebnisse der Erhaltungstherapie werden zu einem späteren Zeitpunkt präsentiert werden.

Vergleich einer Lenalidomid-basierten Therapie ohne Transplantation mit einer Hochdosistherapie mit Transplantation: Eine zentrale Frage in der Behandlung von jüngeren Patienten (<65 Jahre) betrifft den Nutzen einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation, insbesondere in einer Zeit, in der neue Substanzen zur Verfügung stehen. Erste Ergebnisse aus einer großen internationalen Studie (Palumbo et al.) zeigen keinen Vorteil für eine Stammzelltransplantation im Vergleich zu einer Behandlung mit Lenalidomid-Dexamethason (4 Zyklen), gefolgt von 6 Zyklen MPR. Zum Zeitpunkt der Auswertung fand sich zwar eine etwas höhere Rate an kompletten Remissionen, das PFS und Gesamtüberleben war aber in beiden Gruppen gleich. Nachdem die Nachbeobachtungszeit noch relativ kurz ist, können aus den derzeit vorliegenden Ergebnissen noch keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden. Weitere Studien zu dieser Frage sind derzeit bereits aktiviert oder geplant.

Fact Box

  • Neue Induktionstherapie-Protokolle führen zu hohen Remissionsraten vor ASCT, die durch die Transplantation noch weiter verbessert werden.
  • Durch die neuen Induktionsprotokolle wird nicht nur die Remissionsqualität sondern auch die PFS verbessert. Ein Vorteil bzgl. Überleben konnte bisher allerdings nicht nachgewiesen werden.
  • Durch die Integration von Bortezomib in das Konditionierungsregime für die Hochdosistherapie wird die Rate an kompletten und sehr guten partiellen Remissionen nach der ASCT erhöht.
  • Eine Konsolidierungstherapie nach Stammzelltransplantation verbessert die Qualität der Remissionen und verlängert PFS. Eine Chemotherapie mit Lenalidomid-basierter Therapie (LD x 4 ? MPR x 6) führt zu gleichen Ergebnissen wie eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation.

Ältere Patienten

Lenalidomid Erhaltungstherapie: Lenalidomid+MP über 12 Zyklen gefolgt von Lenalidomid-Erhaltungstherapie führte in einer 3-armigen Studie im Vergleich zu Lenalidomid+MP bzw. MP zu einer signifikanten Verlängerung der progressions-freien Überlebenszeit. Damit konnte der aus retrospektiven Untersuchungen vermutete Vorteil einer Erhaltungsbehandlung mit Lenalidomid nun klar bestätigt werden. Die Behandlung mit Lenalidomid wird in dieser Phase üblicherweise sehr gut toleriert und viele Patienten stehen bereits unter sehr lange andauernder Erhaltungstherapie, obwohl Daten über die optimale Behandlungsdauer spärlich sind. In der zitierten Studie wurde Lenalidomid bis zum Progress verabreicht.

Vergleich verschiedener Induktionstherapien: In einer italienischen Studie wurde mit einer Induktionstherapie mit VMPT gefolgt von Erhaltungstherapie mit Bortezomib+Thalidomid im Vergleich zu einer Induktionstherapie mit VMP ohne Erhaltungstherapie sowohl eine bessere Remissionsqualität als auch ein längeres PFS erzielt. Außerdem war das Intervall bis zur nächsten Therapie mit VMPT?VT deutlich verlängert; ein Unterschied in der Überlebensrate war allerdings nicht zu beobachten. In einer spanischen Studie wurde VMP mit VTD verglichen. Mit dem sogenannten VISTA-Protokoll (VMP) wurde eine tendenziell bessere PFS erzielt. Die Patienten wurden allerdings nach Beendigung der Induktionsbehandlung einer zweiten Randomisierung unterzogen. Eine Gruppe erhielt eine Erhaltungstherapie mit VT (Bortezomib und Thalidomid), während die andere Patientengruppe mit Thalidomid+Prednisolon behandelt wurde. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verlängerung des PFS mit VT.

Verbesserung der Verträglichkeit mit Reduktion der Polyneuropathie und der Häufigkeit von Therapieabbrüchen: In der italienischen Studie, die VMPT mit VMP verglichen hat, wurde nach etwa einjähriger Studiendauer das Therapieregime verändert. Bortezomib wurde an Stelle der zweimal wöchentlichen Verabreichung nur mehr einmal pro Woche verabreicht. Dadurch konnte das Auftreten schwerer Neuropathien sowie die Zahl der Therapieabbrüche signifikant gesenkt werden, ohne die Effizienz des Regimes in Hinblick auf Remissionsraten und PFS zu mindern. Ähnliche Ergebnisse wurden in der spanischen Vergleichstudie VMP versus VTD, in der Bortezomib vom Studienbeginn an nur einmal wöchentlich verabreicht wurde, berichtet. Die Reduktion der Häufigkeit der Bortezomib-Applikation führte zu gleicher Effizienz wie in der zuvor durchgeführten VISTA-Studie, die Nebenwirkungsrate sowie die Zahl an Therapieabbrüchen waren aber deutlich niedriger. Für die klinische Praxis empfiehlt sich somit eine Adaption der Bortezomibtherapie von zweimal auf einmal wöchentlich.

Metaanalyse von 5 Studien, die MPT mit MP verglichen haben: Nachdem nur in 2 der 5 Vergleichstudien für die Thalidomid-hältige Kombination (MPT) ein Überlebensvorteil beschreiben wurde, hat eine Arbeitsgruppe der Mayo Clinic eine Metaanalyse aller publizierten Studiendaten vorgenommen. Der Vorteil eines derartigen Vorgehens liegt in der größeren statistischen Aussagekraft durch die Einbeziehung aller Daten. Die Ergebnisse zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate, längere PFS und Gesamtüberlebenszeit für die MPT Kombination, wodurch die Überlegenheit von MPT gegenüber MP untermauert wurde.

Fact Box

  • MPR gefolgt von Erhaltungstherapie mit Lenalidomid führt im Vergleich zu MP zu längerem PFS.
  • Wöchentliches Bortezomib an Stelle der bisher üblichen zweimal wöchentlichen Verabreichung führt zu vergleichbaren Remissionsraten, jedoch zu einer Reduktion der Nebenwirkungen, insbesondere der Polyneuropathie.
  • Eine Analyse alle 5 bisher veröffentlichten Vergleichsstudien MPT versus MP zeigt einen signifikanten Vorteil für MPT (Remissionsrate, PFS und Überleben).

Patienten mit „Smouldering Myelom“

Zwei ältere, mit kleinen Patientenzahlen durchgeführte Studien haben keinen Vorteil für einen frühen Therapiebeginn (z.B. nach Diagnosestellung eines MM) ergeben, weswegen derzeit die Behandlung erst nach Auftreten von „CRAB“-Kriterien (Hyperkalzämie, Nierenfunktionseinschränkung, Anämie, Knochenläsionen) begonnen wird. Nun wurde in Spanien eine Studie zur Überprüfung der Validität dieses Konzeptes durchgeführt. Patienten mit Smouldering MM mit hohem Risiko auf Krankheitsprogression (Knochenmarkplasmazellinfiltration ?10% und M-Protein ?3g/dl, und/oder ?95% aberrante Plasmazellen in der Immunphänotypisierungs-analyse) wurden entweder einer Beobachtungsgruppe oder einer aktiven Behandlungsgruppe mit Lenalidomid-Dexamethason zugeführt. Durch die aktive Therapie konnte eine Remissionsrate von 90% erzielt werden. Keiner der behandelten Patienten zeigte eine Krankheitsprogression, während 20% der nicht behandelten Patienten eine Progression zu einem aktiven MM aufwiesen (medianes PFS: 17.5 Monate). Dennoch sollten die Überlebensdaten abgewartet werden, bevor dieses Konzept in die klinische Routine übernommen werden kann.

Ungünstige zytogenetische Faktoren
In den meisten Studien wurden auch die Therapieergebnisse in Abhängigkeit zytogenetischer Risikofaktoren ?t(4;14), t (14;16), del 17p, Amplifikation von 1q21, Hypodipoidie, und mittels Metaphasenzytogentik bestimmte del 13q? analysiert. Umfangreiche Daten zeigen, dass Bortezomib die ungünstigen Risikofaktoren t(4;14) und t(14;16) überwinden kann. Bei Patienten mit del 17p (etwa 10% der MM Patienten) ist aber mit einer geringeren Remissionsrate und kürzeren PFS und Überlebenszeit zu rechnen. Für Lenalidomid liegen insgesamt weniger Daten vor, die allerdings eine ähnliche Wirksamkeit wie Bortezomib erwarten lassen, wenn auch nicht alle Studien ein überzeugendes Wirkprofil nachweisen konnten. Thalidomid weist über das schwächste Wirkprofil bei Patienten mit ungünstigen zytogenetischen Faktoren auf. Bei Patienten mit del 17p führte eine Remissionserhaltungsbehandlung mit Thalidomid zu einer Verkürzung der Überlebenszeit.

Neue Substanzen
Zu den vielversprechendsten Substanzen, die derzeit in klinischen Studien geprüft werden, zählen Carfilzomib (ein neuer Proteasom-Inhibitor) sowie Pomalidomid (ein oral verabreichbarer Immunmodulator). Carfilzomib führte als Monotherapie bei Patienten mit relapsierten/refraktären MM zu einer Ansprechrate von 45%. Bei Bortezomib vorbehandelten und teilweise Bortezomib-refraktären Patienten konnte immerhin noch eine Ansprechrate von 18% (bzw. 30% bei Einbeziehung von MR) erzielt werden. Bemerkenswert ist die gute Verträglichkeit ohne Auftreten signifikanter Neuropathien. Pomalidomid ist ein Immunmodulator, der ebenfalls bei umfangreich vorbehandelten Patienten noch beträchtliche Wirksamkeit zeigt.

Fact Box – Andere Neuerungen

  • Die frühzeitige Behandlung von Patienten mit Smouldering Myelom, die ein hohes Risiko für eine Progression in ein MM aufweisen, führt zu einer hohen Remissionsrate und verzögert die Progression.
  • Bortezomib-basierte Therapien können die meisten negativen Effekte einer ungünstigen zytogenetischen Konstellation (mit Ausnahme einer del 17p) überwinden. Thalidomid ist hier weniger wirksam. Lenalidomid dürfte auch hier wirksam sein allerdings existieren noch zu wenige Daten.
  • Derzeit befinden sich zahlreiche neue Medikamente in Erprobung.
  • Carfilzomib und Pomalidomid zeigen vielversprechende Aktivität.

Glossar

ASCT: Autologe Stammzelltransplantation
C: Cyclophosphamid
CR/nCR: komplette/nahe komplette Remission
D: Dexamethason
L: Lenalidomid
P: Prednisolon
PFS: Progressionsfreies Überleben
M: Melphalan
T: Thalidomid
V: Velcade (Bortezomib)

Berichte vom ASH-Kongress 2009


Interessante Artikel und Links


Berichte vom ASH 2009

12/10/2009 1:17:00 PM

Berichte über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (New Orleans, 5.–8. Dezember 2009)

Der 41. Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie wurde zwischen 5. und 8. Dezember 2009 in New Orleans abgehalten. Zu Multiplem Myelom, NHL (Non-Hodgkin Lymphome), CLL (Chronisch Lymphatische Leukämie) und vielen weiteren Themen gab es hunderte interessante Erkenntnisse, die in den folgenden Berichten für Sie kurz zusammengefasst wurden.

Wir möchten uns bei Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig und Univ. Prof. Dr. Johannes Drach, sowie Univ. Doz. Dr. Michael Pfeilstöcker und Dr. Thomas Nösslinger herzlichst für Ihre hervorragenden Berichte und die Unterstützung unserer Selbsthilfe bedanken!

Berichte vom ASH-Kongress 2009


Interessante Artikel und Links